13′16
Сен

Для чего нужны диагностические генетические панели?

Генотип человека является основой функционирования его организма. При этом принципы, по которым генотип проявляется в каждом конкретном случае, довольно сложны. За некоторые особенности отвечает всего лишь один ген. Например, ген TMC1 кодирует белок, который отвечает за преобразование звука, улавливаемого нашим ухом, в электрический сигнал. Представьте себе сложный процесс улавливания звука человеческим ухом: сначала звук собирается ушной раковиной, чтобы сигнал был сильнее, потом заставляет вибрировать специальную тонкую мембрану (барабанную перепонку), вибрации которой передаются через несколько крохотных косточек внутрь уха – все это чисто механические процессы: что-то шевелится относительно чего-то. Но наш мозг воспринимает и обрабатывает информацию только в виде электрических сигналов, то есть практически – цифровую. И переход от аналоговой к цифровой звуковой информации в нашем ухе происходит в специальных волосковых клетках внутренней его части, где и работает этот белок TMC1. Звуковые вибрации чисто механически приводят к смещению волосков на поверхности этих клеток (см. рисунок), конфигурация белка изменяется, поэтому изменятся его способность проталкивать внутрь клетки определенные ионы. Это приводит к смещению электрохимического потенциала клетки – и вуаля: изменение этого потенциала – это уже тот тип информации, с которым может работать мозг. Получается, что за слух вообще отвечают сотни генов, но вот за этот переход от звуковых вибраций к электрохимической информации, воспринимаемой мозгом, ответственен именно ген TMC1, мутации в котором — причина 4-8% всех, не только генетически обусловленных, случаев потери слуха.

Несмотря на то, что большинство признаков является результатом слаженной работы нескольких белков (иногда десятков и сотен), а значит и нормального функционирования нескольких генов, нарушение даже в одном, но важном гене может быть связано с развитием серьезного заболевания, так как целый комплекс признаков будет развиваться и работать неправильно. Как гены, так и мутации имеют свою иерархию по тому, насколько сильно они влияют на здоровье и качество жизни человека.

Сначала лучше разобраться, почему не все мутации одинаково вредны и быть разными все-таки полезно и приятно, а главное – нормально и естественно. Вспомним, что гены – это инструкции, по которым собирается основной функционал клетки – белки. Ген – это инструкция по построению белка. При этом в инструкции есть разные по важности части: некоторые описывают, как будет устроен двигатель, например, а другие – какого цвета будет корпус. Если ошибка закрадется в описание цвета корпуса, который почти никакой роли не играет для правильного выполнения функции всего белка, то это не страшно и ни к каким трагическим последствиям не приведет. А вот если ошибка в инструкции по сборке двигателя (в терминах молекулярной биологии – это каталитический центр белка), то белок может работать совсем неверно или даже не работать совсем. При этом не всякая мутация даже в такой важной части гена может быть опасна. Например, если на месте одного нуклеотида оказался другой, но сути это не меняет, то есть при составлении белка на основе такой инструкции на нужное место встанет нужная аминокислота или другая, но с очень схожими свойствами, то такая мутация почти никакого эффекта на работу гена и белка не произведет. А вот если мутация – это отсутствие какой-то части гена или такое изменение нуклеотида, что смысл категорически изменяется, то эта мутация опасная и может приводить к серьезным нарушениям.

Часто мутации, которые приводят к таким ошибкам, отбраковываются эволюцией – особи с такими нарушениями не выживают и/или не успевают оставить потомство. Но некоторые мутации умеют прятаться в геноме – в виде гетерозигот, например. При этом есть очень интересная система «важности» генов и мутаций в них. Если ген отвечает за базовую функцию работы клетки, то это не приводит к ужасающим заболеваниям – эмбрионы с такими нарушениями, даже если это проблема всего лишь с одним геном, просто не выживают и их развитие заканчивается на самых ранних стадиях, когда они состоят всего из нескольких клеток. Причину такого отбора эмбрионов легко понять на примере. Скажем, ген кодирует РНК-полимеразу, которая необходима в абсолютно всех активностях клетки, так как без нее не может работать ни один ген: РНК-полимераза нужна для превращения информации из генов в работающие механизмы – белки. Если в таком гене будет хотя бы одно значимое нарушение, тогда вся клетка и ее отдельные части никак не смогут работать, поэтому и развития у эмбриона с таким нарушением быть не может. Если же ген не является настолько всеобъемлюще важным, но тем не менее участвует в работе какого-нибудь механизма жизнеобеспечения на менее основательном уровне, то такой эмбрион может развиться в малыша и даже иногда вполне здорового на вид взрослого, но привести к возникновению заболевания. Тут важно отметить, что некоторые генетические заболевания проявляются далеко не сразу после рождения. Например, существует генетическая предрасположенность к болезни Альцгеймера, но само заболевание развивается чаще всего в пожилом возрасте.

С другой стороны, встречаются неопасные мутации в генах, отвечающих, например, за цвет глаз. Они не относятся к опасным, потому что никак не влияют на выживаемость организма: и с зелеными, и с карими, и с голубыми, и с любыми другими глазами можно быть здоровым счастливым человеком. Вот такие мутации никак не отбраковываются в (современных) естественных условиях, а потому широко распространены среди людей. Именно наличие не влияющих на здоровье мутаций привело к тому, что все люди разные. Если какая-то конкретная мутация в популяции есть у многих людей (необязательно у большинства), то ее называют полиморфизмом.

Естественным образом, клинически опасные мутации встречаются крайне редко. Почему же у здоровых родителей может родиться ребенок с тяжелым заболеванием? Или откуда могут появиться репродуктивные проблемы у с виду здорового человека? Дело в том, что, как уже говорилось выше, некоторые опасные мутации могут прятаться. Это значит, что, находясь в состоянии гетерозиготы в паре с нормальным, немутантным аллелем, такие мутации могут долго оставаться незамеченными. Например, будущие родители могут быть носителями мутации в гене CTRF, вызывающей развитие муковисцидоза. У самих родителей никаких клинических, то есть определяющихся врачами, а не генетиками, признаков заболевания нет, а вот ребенок может родиться больным.

Похожую картину можно наблюдать с некоторыми функциями самого организма будущего родителя. Например, можно не подозревать о проблемах с репродуктивной функцией, пока не захочется иметь детей. Потому что некоторые мутации никак не затрагивают другие функции организма, никаких заболеваний, гормональных или поведенческих нарушений у человека нет, однако из-за поломки одного гена на какой-то стадии, например, перестают развиваться правильно сперматозоиды, что приводит к полной или частичной потере репродуктивной функции. Это, к примеру, относится к делеции (то есть отсутствию) локусов AZF на Y-хромосоме. В этих локусах располагаются важнейшие гены, несущие информацию о белках, участвующих в процессах формирования и созревания сперматозоидов. Отсутствие участков AZFa, AZFb и AZFс каждого в отдельности или в любом сочетании с разной частотой встречается во всех популяциях, но влияние этих делеций на развитие сперматозоидов и возможность иметь детей зависит от этнических особенностей. Например, мутация AZFс у представителей Японии или Китая (то есть представителей гаплогрупп D2b, Q3 и Q1, типичных для народов этих стран) никак не проявляется и не влияет на репродуктивную функцию. Однако в европейских популяциях, в том числе и в России, отсутствие одного из локусов AZFa или AZFb приводит к полному отсутствию полноценно развитых сперматозоидов, а делеция локуса AZFс связана со значительным снижением их количества. То есть в аспекте мужской фертильности эти мутации одни из самых неприятных: никаких проблем со здоровьем у пациента не наблюдается, однако возможность иметь детей полностью отсутствует, так как даже ЭКО в случае отсутствия зрелых сперматозоидов оказывается неэффективно. Пример делеции AZF локусов наглядно демонстрирует, почему важно знать причину проблем с репродуктивной функцией. Это знание дает возможность выбрать наиболее подходящую терапию или способ зачатия.

Скрининговые генетические тесты представляют собой сочетание эффективности и относительно небольшой цены. Это достигается за счет того, что в них включен анализ только тех мутаций, для которых подтверждена клиническая значимость именно в рамках нашей популяции. Например, если рассматривать двойственность эффекта делеции AZFc локуса, то для генетического теста, выявляющего проблемы с фертильностью в условиях китайской или японской популяции, она не вошла бы в набор мутаций для анализа. Такая система наиболее распространенных клинически значимых мутаций позволяет нам утверждать, что, если ваша проблема основана на генетических особенностях, мы выявим ее с помощью нашей панели в 98 случаях из 100. Однако важно помнить, что проблемы с репродуктивной функцией часто появляются не из-за мутаций, а как следствия заболеваний, нездорового образа жизни, травм.

Точно также в подавляющем большинстве случаев с помощью скринингового генетического анализа можно выявить носительство мутаций, связанных с самыми тяжелыми генетическими заболеваниями, распространенными в российской популяции. Более подробно об этих заболеваниях и генетических поломках, которые их вызывают можно прочитать в нашей следующей статье или узнать на консультации с врачами-генетиками нашего центра.

Автор: Жикривецкая Светлана

Биолог-исследователь