Одним из наиболее частых аутосомно-рецессивных заболеваний у детей является спинальная мышечная атрофия (СМА).
Спинальная мышечная атрофия – наследственное нервно-мышечное заболевание, причиной которого является постепенное и необратимое нарушение функций двигательных нейронов спинного мозга, приводящее к симметричному ослабеванию, а затем атрофии мышц. Хотя эта болезнь относится к редким (орфанным), СМА является вторым из наследственных (после муковисцидоза) по распространенности среди коренных европейцев и населения Северной Америки европейского происхождения.
Виды заболевания
Различают четыре типа СМА, в зависимости от возраста манифестации и степени проявления симптомов:
СМА 1 типа (младенческая форма), или болезнь Верднига-Гоффмана – самая ранняя и тяжелая форма заболевания. Обычный возраст начала 0-6 месяцев. Чаще всего дети с такой формой заболевания не доживают до 2-х лет.
СМА 2 типа (промежуточная форма), или болезнь Дубовица – возраст проявления этой формы заболевания 6-18 месяцев. Дети с таким типом СМА могут сидеть без поддержки, но не могут вставать и ходить. Тяжесть заболевания и прогноз зависит от скорости вовлечения в болезнь мышц, отвечающих за дыхание.
СМА 3 типа (ювенильная форма), болезнь Кугельберга-Веландер – проявляется в возрасте старше 18 месяцев. Дети с этой формой СМА способны сравнительно длительное время ходить самостоятельно, слабость и атрофия мышц прогрессируют медленно.
СМА 4 типа (взрослая форма) — самая легкая форма заболевания, обычно проявляющаяся на втором или третьем десятилетии жизни симптомами, аналогичными ювенильной форме. Как правило, не приводит к снижению продолжительности жизни пациента.
Причины спинальной мышечной атрофии
Генетической причиной СМА являются мутации в гене SMN1. Он кодирует белок, необходимый для работы двигательных нейронов. Важной частью этого белка является фрагмент, информация о котором содержится в 7 экзоне (определенной части) гена SMN1. Любой генетический вариант, который приводит к отсутствию этого фрагмента в белке или же значительно нарушает строение белка, может привести к развитию заболевания. Полное отсутствие 7 экзона (делеция) является самой частой причиной СМА. Если на обеих хромосомах в гене SMN1 есть нарушения в 7 экзоне, то нормальный белок не будет формироваться, а отсутствие нормально функционирующего белка вызывает СМА.
В геноме человека также есть ген SMN2. Он очень похож на ген SMN1 (99% совпадения последовательностей). Одно из ключевых отличий этих двух генов – определенный нуклеотид в 7 экзоне. Одна замена в последовательности гена SMN2 приводит к тому, что с него синтезируется нефункциональный белок. С гена SMN2 может синтезироваться небольшое количество правильного, функционального белка, , который может работать как белок с гена SMN1 в двигательных нейронах. Именно поэтому даже при полном отсутствии нормального белка с гена SMN1 количество копий гена SMN2 влияет на тяжесть симптомов. При этом генетические варианты в гене SMN2 сами по себе не могут быть причиной СМА и не имеют клинического значения, если не нарушена функция SMN1.
Диагностика СМА
Информация о количестве копий генов SMN1 и SMN2 позволяет диагностировать заболевание и оценить риск рождения в семье ребенка с диагнозом СМА. Если оба родителя являются носителями патогенного генетического варианта в гене SMN1, вероятность рождения больного ребенка составляет 25%.
Молекулярная диагностика носительства СМА и самого заболевания осложнена схожестью генов SMN1 и SMN2. Для диагностики необходимо использовать методы, позволяющие различить эти гены по немногим отличающимся точкам. Так как ключевую роль играет именно экзон 7, необходимо использовать метод, который позволяет определить количество его копий в гене SMN1.
Сегодня одним из наиболее надежных методов точного определения количества копий каждого гена является анализ методом MLPA (Мультиплексная амплификация лигированных зондов, Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification), который позволяет узнать количество экзонов 7 и 8 генов SMN1 и SMN2. Хотя у большинства пациентов со СМА выявляются делеции 7 и 8 экзонов в гене SMN1, для молекулярного подтверждения диагноза ориентируются только на данные по количеству копий 7 экзона.
Спинальная амиотрофия типы I, II, III, IV: поиск делеций в гене SMN1
В России каждый 35-36-й человек является бессимптомным носителем патогенного варианта в гене SMN1. Сдайте анализ в лаборатории Genetico и определите генетический риск рождения ребенка со СМА.
В настоящее время в мире существуют 3 препарата, позволяющих замедлить прогрессирование СМА, все они зарегистрированы в РФ, являются дорогостоящими:
«Спинраза» (Biogen) – первое лекарство, которое было одобрено для лечения СМА, требуется курс инъекций, препарат включен в российские клинические рекомендации по лечению СМА и перечень ЖНВЛП;
«Золгенсма» (Novartis) – достаточно 1 инъекции, препарат некоторое время считался самым дорогим лекарством в мире;
«Эврисди» (Roche) – препарат для перорального применения.
Поскольку на данный момент неизвестно, можно ли полностью вылечить СМА, и существующие лекарства нацелены в первую очередь на замедление и возможную остановку прогрессирования заболевания, многим семьям важно иметь возможность снизить риск рождения больного ребенка в семье. Для этого необходимо проводить генотипирование будущих родителей, которое позволит оценить этот риск. В случае выявления статуса носительства патогенных вариантов в гене SMN1 обоими родителями требуется консультация врача-генетика. Врач может предложить различные способы снижения риска спинальной мышечной атрофии для потомства, в частности, паре может быть рекомендована пренатальная или преимплантационное генетическое тестирование СМА.
Список используемой литературы:
Prior, T., et al. Technical standards and guidelines for spinal muscular atrophy testing. Genet Med 13, 686–694 (2011). https://doi.org/10.1097/GIM.0b013e318220d523.
Prior TW, et al. Spinal Muscular Atrophy. 2000 Feb 24 [Updated 2020 Dec 3]. In: Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2022. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1352/
Gregg, A.R., et al. Screening for autosomal recessive and X-linked conditions during pregnancy and preconception: a practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med 23, 1793–1806 (2021). https://doi.org/10.1038/s41436-021-01203-z
Burghes A. H. M., Beattie C.E. Spinal muscular atrophy: why do low levels of survival motor neuron protein make motor neurons sick? // Nat Rev Neurosci. 2009 V. 10(8) P. 597-609.
Su Y. N. et al. Carrier screening for spinal muscular atrophy (SMA) in 107,611 pregnant women during the period 2005–2009: a prospective population-based cohort study //PloS one.2011;6(2):e17067.
Sugarman E. A. et al. Pan-ethnic carrier screening and prenatal diagnosis for spinal muscular atrophy: clinical laboratory analysis of> 72 400 specimens //European journal of human genetics.2012;20(1):27.
Tisdale S., Pellizzoni L. Disease mechanisms and therapeutic approaches in spinal muscular atrophy //Journal of Neuroscience.2015;35(23):8691-8700.
Забненкова В. В., Дадали Е. Л., Поляков А. В. Проксимальная спинальная мышечная атрофия типов I–IV: особенности молекулярно-генетической диагностики //Нервно-мышечные болезни – 2013. – № 3. – С.27-31.
Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. и др. Молекулярно-генетический анализ наследственных нейро дегенеративных заболеваний // Генетика. 2004. Т. 40. № 6.
