Консультация генетика по направлению неврология и генетически обусловленные формы эпилепсии

Наследственные болезни нервной системы (НБНС) занимают одно из ведущих мест, как в структуре генной патологии, так и в структуре неврологической патологии. В большинстве случаев наследственные болезни нервной системы имеют прогрессирующий характер и приводят к ранней инвалидизации пациента. Данная группа заболеваний характеризуется значительной вариабельностью клинических проявлений и выраженной генетической гетерогенностью. Этот термин означает, что внешне схожие заболевания могут быть обусловлены различными генетическими причинами. Такая особенность характерна для многих генетических заболеваний, но особенно для болезней нервной системы. Все это затрудняет диагностику наследственных заболеваний нервной системы и требует особых компетенций врача как в области неврологии, так и в области генетики.

Например, если у мальчика клинические проявления прогрессирующей мышечной дистрофии – в первую очередь, проводится исследование на наличие протяженных делеций/дупликаций в гене DMD. Если у 20-летнего пациента присутствуют признаки прогрессирующей мозжечковой атаксии, рекомендуют анализ количества повторов в генах ATXN1,2,3.

При обнаружении патогенного варианта на первом этапе, поиски прекращают. Если же патогенный вариант не выявлен, чаще всего, исследование продолжают и следующим этапом обследования может быть один из вариантов на основе секвенирования нового поколения (NGS). В зависимости от предполагаемого диагноза и необходимого объема обследования, это может быть исследование в рамках панели генов, полноэкзомное или полногеномное секвенирование.

• нервно-мышечных заболеваний (прогрессирующих мышечных дистрофий, врожденных миопатий, периферических нейропатий, спинальных мышечных атрофий (не связанных с делецией гена SMN1) и т.д.)
• нейродегенеративных заболеваний (наследственные атаксии, спастические параплегии, заболевания с поражением экстрапирамидной системы и т.д.)
• наследственные болезни обмена с преимущественным поражением ЦНС (аминоацидопатии, органические ацидурии, лизосомные болезни накопления, митохондриальные заболевания и т.д.)
• лейкодистрофии (метахроматическая, болезни Александера, Краббе и т.д.)
• наиболее распространенные синдромальные формы с преимущественным поражением ЦНС (синдром Ретта, синдром Ангельмана и т.д.)
• наследственные формы эпилепсии (энцефалопатии развития и эпилептические, прогрессирующие миоклонус-эпилепсии и т.д.)

В случае, когда Нейро-панель рассматривается как диагностический тест 1 линии, важно помнить об ограничениях метода исследования в рамках NGS-панели, так как именно в группах распространенных НБНС, таких как прогрессирующие мышечные дистрофии, наследственные периферические нейропатие, наследственные атаксии, заболевания с поражением экстрапирамидной системы и др. описаны частые повторяющиеся мутации, которые не детектируются методом NGS.

Наиболее важные из таких мутаций, которые не могут быть обнаружены с помощью секвенирования генов в рамках панели или полноэкзомного секвенирования и требуют проведения отдельных методов приведены ниже:

1. Делеции/дупликации в гене DMD при прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна/Бекера.
2. Делеции/дупликации в гене РМР22 при периферических нейропатиях.
3. Делеции в гене SMN1 и количество копий гена SMN2 при спинальной мышечной атрофии.
4. Делеции D4Z4-повторов при прогрессирующей мышечной дистрофии Ландузи-Дежерина.
5. Экспансии тринуклеотидных повторов в гене DMPK и тетрануклеотидных повторов ZNF при миотонической дистрофии 1 и 2 типов.
6. Экспансии тринуклеотидных повторов в гене HT при хорее Гентингтона.
7. Экспансии тринуклеотидных повторов в генах ATXN1,2,3 и др. при спиноцеребеллярных атаксиях 1,2,3 и т.д.

Также в лаборатории Genetico разработана Эпи-панель, предполагающая анализ 596 генов, ассоциированных с моногенными формами заболеваний.

Проявляющихся судорожным синдромом. В первую очередь, исследование включает истинно моногенные формы эпилепсии (энцефалопатии развитии и эпилептические, прогрессирующие миоклонус-эпилепсии, фокальные семейные формы эпилепсии и т.д.). Также исследование включает анализ генов, ассоциированных с:

• метаболическими заболеваниями, сопровождающимися судорогами
• лейкодистрофиями
• врожденными пороками вещества и/или сосудов головного мозга
• факоматозами (туберозный склероз)
• синдромальными формами, включающими судорожный синдром
• несиндромальными формами нарушения психического развития, для которых описано сочетание с судорожным синдромом.

Если по результатам исследования панели генных мутаций не выявляется, врач может рекомендовать продолжить поиск причины заболевания с использованием полноэкзомного или полногеномного секвенирования и хромосомного микроматричного анализа.

Вероятность обнаружения патогенного варианта, являющегося причиной заболевания нервной системы, значительно зависит от предполагаемого диагноза и может составлять от 20 до 80%.

Таким образом, в рамках консультации врач-генетик составляет наиболее оптимальный план генетического обследования, оценивает результативность каждого метода, а также интерпретирует полученные результаты, делая вывод о том, подтвержден или уточнен ли клинический диагноз на молекулярно-генетическом уровне.

Полученные результаты генетического обследования врачи невролог и эпилептолог потенциально могут использовать для коррекции лечения. Однако надо понимать, что для большинства генных заболеваний эффективного лечения не существует. Результаты генетических тестов могут быть полезны при планировании деторождения самим пациентов или его ближайшими родственниками.