Синдром Ли-Фраумени: исследование делеций в гене TP53

Синдром Ли-Фраумени (Li-Fraumeni syndrome) относится к группе наследственных опухолевых синдромов высокого риска (более 70% для мужчин и более 90% для женщин) развития широкого спектра злокачественных новообразований в детском и взрослом возрасте. Для синдрома Ли-Фраумени наиболее характерны пять типов рака: адренокортикальные карциномы, рак молочной железы, опухоли центральной нервной системы, остеосаркомы и саркомы мягких тканей. Также повышен риск развития лейкоза, лимфом, рака желудочно-кишечного тракта, рака головы и шеи, почек, гортани, легких, кожи (например, меланомы), яичников, поджелудочной железы, простаты, яичек и щитовидной железы. Как правило, опухоли развиваются в раннем возрасте, часто формируется первично множественный онкологический процесс. Описаны случаи развития гестационной хориокарциномы у женщины, партнёр которой болен синдромом Ли-Фраумени. Данное осложнение беременности встречается в 1% случаев беременности от мужчин-носителей мутации в гене TP53.

Диагноз синдром Ли-Фраумени устанавливают пациенту, который соответствует трем классическим клиническим критериям и/или имеет патогенный вариант в гене TP53. Классические клинические критерии: 1. Пробанд с саркомой, диагностированной в возрасте до 45 лет. 2. Родственник первой степени родства с любым раком, диагностированным в возрасте до 45 лет. 3. Родственник первой или второй степени родства с любым раком, диагностированным в возрасте до 45 лет, или с саркомой, диагностированной в любом возрасте.

Чаще всего, причиной развития синдрома являются мутации в гене TP53, локализованном на коротком плече 17-ой хромосомы (17p13), состоящем из 11 экзонов. Ген TP53 кодирует белок, участвующий в процессах клеточного деления, апоптоза, физиологического старения клеток и репарации ДНК. Изменение структуры и экспрессии белка-продукта гена TP53 нарушает его функционирование и приводит к увеличению риска онкологии.

На сегодняшний день описано несколько тысяч разнообразных мутаций гена TP53, показано, что большая часть мутаций локализуется между 5-м и 8-м экзонами, часть вариантов находится в некодирующих участках гена, небольшая часть мутаций представлена протяженными делециями. Заболевание относится к аутосомно-доминантным и развивается при наличии мутации в гетерозиготной форме, которая может быть унаследована от одного из родителей. Примерно в 7-20% случаев синдром Ли-Фраумени является результатом мутации de novo, т.е. спонтанно возникшей мутации в одной из половых клеток родителей, в такой ситуации семейный анамнез не отягощен. Вероятность передачи мутации потомству составляет 50%.

В лаборатории Genetico возможен поиск мутаций в гене TP53 методом NGS в рамках панели «Наследственный рак» и IXOME полноэкзомного секвенирования. Также проводится поиск делеций гена TP53 методом MLPA.