Митохондриальные заболевания — группа наследственных патологий, связанных с дефектами функционирования митохондрий*. Это влияет на развитие организма и затрагивает практически все органы и ткани организма человека.
*Митохондрии — органеллы эукариотической клетки, отвечающие за поддержание аэробного дыхания в клетке и выработку в ней энергии. Также играют важную роль в передаче клеточных сигналов (Рисунок 1). Митохондрии имеют собственную ДНК (мтДНК), которая наследуется строго по материнской линии.
Рисунок 1. Организация дыхательной цепи и производства энергии в митохондрии[1].
Нарушения в работе митохондрий — причина развития широкого спектра различных нарушений в организме. Так, в 1998 году в Финляндии ученые выяснили, что 14% процентов пациентов с гипертрофической кардиомиопатией, 13% пациентов с офтальмоплегией, 7,4% пациентов с наследственной глухотой и 6,9% с инсультом в затылочной области — имели мутацию A3243G в митохондриальной ДНК[2]. Это исследование подтверждает то, что митохондриальные заболевания влияют на широкий спектр функций организма.
Не у каждого человека, у которого есть мутации, затрагивающие работу митохондрий, обязательно есть митохондриальное заболевание. Однако такие мутации встречаются довольно часто. Ученые из Великобритании наблюдали за жителями Ньюкасла на протяжении пятнадцати лет: они показали, что примерно 12 человек из 100000 либо находятся в группе риска по митохондриальным заболеваниям, либо страдает от него[3].
Особенности митохондриальных заболеваний
Как уже было сказано выше, причина возникновения митохондриальных заболеваний — генетические мутации. Они происходят как в ядерной ДНК клетки, так и в собственной ДНК митохондрии. Такое нарушение может привести к возникновению одного из 40 известных митохондриальных заболеваний[4]. Установлено, что 30 из этих 40 заболеваний вызваны мутациями в ядерной ДНК, оставшиеся же 10 — в мтДНК[5].
Чаще всего митохондриальные заболевания развиваются в детском возрасте. Однако некоторые мутации проявляются позже — возраст манифестации пациентов с такими заболеваниями варьирует.
Дисфункция митохондрий может затрагивать практически все органы и ткани. Основные клинические проявления нарушений в работе митохондрий:
Однако могут возникать и другие патологии: диабет, кардиопатии, бесплодность, нарушения в работе почек и печени (Рисунок 2).
Рисунок 2. Органы и системы органов, которые могут быть затронуты при нарушениях в работе митохондрий[4].
Часто клинические признаки выявляются одновременно, благодаря чему их можно сгруппировать в синдромы. Например:
MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактатацидоз, инсультоподобные эпизоды, которые могут сочетаться с поражением эндокринных желез);
MIDD (диабет и глухота);
MERFF (нарушения в работе нервной системы и миопатии);
Синдром Кернса-Сейра (прогрессирующая наружная офтальмоплегия, пигментный ретинит и др.);
CPEO (прогрессирующая наружная офтальмоплегия);
и многие другие.
За возникновение некоторых синдромов и сочетаний признаков болезни отвечают различные мутации. Бывает и наоборот, когда одна и та же мутация вызывает различный спектр нарушений. Примерно треть проблем возникает из-за мутаций, нарушающих работу комплекса I дыхательной цепи[6].
Лечение
Несмотря на значительный прогресс медицины за последние десять лет, клинически доказанных методов терапии митохондриальных заболеваний все также очень мало.
Чаще всего врачи советуют своим пациентам скорректировать образ жизни и питание и принимать специальные добавки.
В целом терапия направлена на восстановление важнейших ферментативных реакций митохондрий, снижение уровня окислительного стресса и удаление токсичных продуктов, которые образуются при нарушении в работе митохондрий[7].
К сожалению, лишь малой части пациентов такой метод терапии действительно подходит[8]. Основной упор в настоящее время ученые и врачи ставят на развитие генной терапии митохондриальных нарушений. Такая терапия направлена на замещение неработающей копии гена работающей и восстановление его функции в клетке[9].
Для генной терапии в основном сейчас предлагается к использованию лишь несколько методов:
нуклеазы цинковых пальцев (ZFN);
эффекторные нуклеазы, подобные активаторам транскрипции (TALEN);
CRISPR/Cas9 технологии.
Первые два метода работают на основе ферментов, у которых один домен способен распознавать необходимый участок ДНК и связываться с ним, а второй работает в качестве молекулярных ножниц[9].
Метод CRISPR/Cas9* — наиболее прогрессивен. По сравнению с двумя предыдущими методами он гораздо более точен и селективен.
*Суть метода CRISPR/Cas9 заключается в том, что при помощи так называемой гидовой специальной РНК на участке ДНК распознается необходимый фрагмент, который затем разрезается при помощи нуклеазы Cas9[10].
После того, как поломанный ген в клетке выключен, его либо чинят таким образом, чтобы он работал верно, либо же заменяют правильной копией.
Генетические методы борьбы с митохондриальными заболеваниями, безусловно, выглядят очень прогрессивно. Однако в реальности, к сожалению, все далеко не так просто. На сегодняшний день успешных клинических испытаний, в которых была бы доказана эффективность генной терапии митохондриальных болезней, нет.
Диагностика
Биохимическое тестирование
Общее тестирование на выявление митохондриальных заболеваний, в первую очередь включает в себя определение молекулярных маркеров нарушений в работе митохондрий в крови, моче и спинно-мозговой жидкости:
Лактат
Уровень лактата у пациентов бывает повышен из-за того, что уровень гликолиза растет и пируват в митохондриях не успевает утилизироваться. Чувствительность метода для пациентов с первичными митохондриальными заболеваниями варьирует от 34% до 62%, специфичность — от 83% до 100%[11]. Выявление повышенного уровня лактата в спинно-мозговой жидкости специфично для пациентов с митохондриальными неврологическими нарушениями[12].
Соотношение лактат/пируват
Значение этого соотношения помогает достоверно отличить заболевания электрон-транспортной цепи митохондрий от заболеваний, вызванных нарушениями в метаболизме пирувата[13]. Однако этот метод работает только, если уровень лактата тоже повышен. Чувствительность метода достигает 31%, а специфичность — 100%[14].
Пируват
Используется для определения нарушений в работе ферментов, связанных с метаболизмом пирувата в митохондриях. Однако пируват очень нестабилен и с ним довольно трудно работать, поэтому его для диагностики используют редко[15]. Чувствительность метода для выявления первичных митохондриальных заболеваний — 75%, специфичность — 87%[14].
Аминокислоты
Уровень аминокислот в крови и спинно-мозговой жидкости повышается из-за нарушений в работе дыхательной цепи митохондрий[16]. Изменения в уровне аминокислот в моче используют для определения связанной с митохондриальными заболеваниями ренальной тубулопатии.
Органические кислоты
Повышение их уровня в моче показало свою прогностическую значимость для пациентов, определение уровня лактата у которых не принесло никаких результатов[16].
Карнитин, креатин-фосфокиназа, мочевая кислота, фолат
Определение этих веществ в биологических жидкостях может помочь в диагностике митохондриальных заболеваний, однако на данный момент исследований, которые подтверждали бы их высокую эффективность, нет.
Генетическое тестирование
Анализ на мутации в мтДНК или ядерной ДНК — стандартдифференциальной диагностики митохондриальных заболеваний. На данный момент созданы эффективные тест-системы для секвенирования мтДНК и определения уровня гетеропзамии[17]. Обычно для такого анализа достаточно образца крови, однако иногда нужно исследовать другие поврежденные органы или ткани. Для анализа на гетероплазмию больше подходит моча (например, при MELAS синдроме)[18].
Для выявления причины митохондриальных заболеваний рекомендуется использование NGS секвенирования, при котором поиск патогенных вариантов проводится во всех генах известных митохондриальных заболеваний.
Исследований одного гена обычно следует избегать, поскольку мутации в разных генах могут привести к одному и тому же фенотипу. Если же известная мутация не идентифицируется с помощью известных панелей генов NGS, обычно врачи рекомендуют рассмотреть возможность полногеномногоного секвенирования.
Schapira A. H. Mitochondrial disease // Lancet. ‒ 2006. ‒ T. 368, № 9529. ‒ C. 70-82.
Majamaa K., Moilanen J. S., Uimonen S., Remes A. M., Salmela P. I., Karppa M., Majamaa-Voltti K. A., Rusanen H., Sorri M., Peuhkurinen K. J., Hassinen I. E. Epidemiology of A3243G, the mutation for mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes: prevalence of the mutation in an adult population // Am J Hum Genet. ‒ 1998. ‒ T. 63, № 2. ‒ C. 447-54.
Chinnery P. F., Johnson M. A., Wardell T. M., Singh-Kler R., Hayes C., Brown D. T., Taylor R. W., Bindoff L. A., Turnbull D. M. The epidemiology of pathogenic mitochondrial DNA mutations // Ann Neurol. ‒ 2000. ‒ T. 48, № 2. ‒ C. 188-93.
Soldatov V. O., Kubekina M. V., Skorkina M. Y., Belykh A. E., Egorova T. V., Korokin M. V., Pokrovskiy M. V., Deykin A. V., Angelova P. R. Current advances in gene therapy of mitochondrial diseases // Journal of Translational Medicine. ‒ 2022. ‒ T. 20, № 1. ‒ C. 562.
Chinnery P. F. Primary Mitochondrial Disorders Overview // GeneReviews((R)) / Adam M. P. и др. ‒ Seattle (WA), 1993.
Abramov A. Y., Angelova P. R. Cellular mechanisms of complex I-associated pathology // Biochem Soc Trans. ‒ 2019. ‒ T. 47, № 6. ‒ C. 1963-1969.
Parikh S., Saneto R., Falk M. J., Anselm I., Cohen B. H., Haas R., Medicine Society T. M. A modern approach to the treatment of mitochondrial disease // Curr Treat Options Neurol. ‒ 2009. ‒ T. 11, № 6. ‒ C. 414-30.
Tinker R. J., Lim A. Z., Stefanetti R. J., McFarland R. Current and Emerging Clinical Treatment in Mitochondrial Disease // Mol Diagn Ther. ‒ 2021. ‒ T. 25, № 2. ‒ C. 181-206.
Li H., Yang Y., Hong W., Huang M., Wu M., Zhao X. Applications of genome editing technology in the targeted therapy of human diseases: mechanisms, advances and prospects // Signal Transduct Target Ther. ‒ 2020. ‒ T. 5, № 1. ‒ C. 1.
Doudna J. A., Charpentier E. Genome editing. The new frontier of genome engineering with CRISPR-Cas9 // Science. ‒ 2014. ‒ T. 346, № 6213. ‒ C. 1258096.
Tarnopolsky M., Stevens L., MacDonald J. R., Rodriguez C., Mahoney D., Rush J., Maguire J. Diagnostic utility of a modified forearm ischemic exercise test and technical issues relevant to exercise testing // Muscle Nerve. ‒ 2003. ‒ T. 27, № 3. ‒ C. 359-66.
Finsterer J. Cerebrospinal-fluid lactate in adult mitochondriopathy with and without encephalopathy // Acta Med Austriaca. ‒ 2001. ‒ T. 28, № 5. ‒ C. 152-5.
Debray F. G., Mitchell G. A., Allard P., Robinson B. H., Hanley J. A., Lambert M. Diagnostic accuracy of blood lactate-to-pyruvate molar ratio in the differential diagnosis of congenital lactic acidosis // Clin Chem. ‒ 2007. ‒ T. 53, № 5. ‒ C. 916-21.
Suomalainen A., Elo J. M., Pietilainen K. H., Hakonen A. H., Sevastianova K., Korpela M., Isohanni P., Marjavaara S. K., Tyni T., Kiuru-Enari S., Pihko H., Darin N., Ounap K., Kluijtmans L. A., Paetau A., Buzkova J., Bindoff L. A., Annunen-Rasila J., Uusimaa J., Rissanen A., Yki-Jarvinen H., Hirano M., Tulinius M., Smeitink J., Tyynismaa H. FGF-21 as a biomarker for muscle-manifesting mitochondrial respiratory chain deficiencies: a diagnostic study // Lancet Neurol. ‒ 2011. ‒ T. 10, № 9. ‒ C. 806-18.
Patel K. P., O’Brien T. W., Subramony S. H., Shuster J., Stacpoole P. W. The spectrum of pyruvate dehydrogenase complex deficiency: clinical, biochemical and genetic features in 371 patients // Mol Genet Metab. ‒ 2012. ‒ T. 106, № 3. ‒ C. 385-94.
Mitochondrial Medicine Society’s Committee on D., Haas R. H., Parikh S., Falk M. J., Saneto R. P., Wolf N. I., Darin N., Wong L. J., Cohen B. H., Naviaux R. K. The in-depth evaluation of suspected mitochondrial disease // Mol Genet Metab. ‒ 2008. ‒ T. 94, № 1. ‒ C. 16-37.
Zhou S., Kassauei K., Cutler D. J., Kennedy G. C., Sidransky D., Maitra A., Califano J. An oligonucleotide microarray for high-throughput sequencing of the mitochondrial genome // J Mol Diagn. ‒ 2006. ‒ T. 8, № 4. ‒ C. 476-82.
de Laat P., Koene S., van den Heuvel L. P., Rodenburg R. J., Janssen M. C., Smeitink J. A. Clinical features and heteroplasmy in blood, urine and saliva in 34 Dutch families carrying the m.3243A > G mutation // J Inherit Metab Dis. ‒ 2012. ‒ T. 35, № 6. ‒ C. 1059-69.
Также, вам может быть интересно
Хромосомные болезни
Почти каждая клетка человеческого организма содержит полный диплоидный геном. Это геном с двойным, или парным набором хромосом, который наследуется от обоих родителей. Диплоидный геном состоит из ДНК, организованной в 46 хромосом: 22 схожих аутосомных пары, а также половые хромосомы XX у женщин и XY — у мужчин.
Большинство клеток в организме обычно содержат 46 хромосом, организованных в 23 пары. Числовое обозначение имеют 22 хромосомы (1–22). А последняя, 23-я пара хромосом определяет пол человека и имеет буквенное обозначение — XY у мужчин, и XX у женщин.
Гипертриглицеридемия – это патологическое состояние, при котором в крови повышается уровень триглицеридов. В организм они могут поступать двумя путями – синтезироваться в печени и попадать вместе с пищей. Соответственно и причины повышения их уровня могут быть разными.
При наследственной форме заболевания онкоклетки размножаются под слизистой оболочкой желудка. Это приводит к развитию «диффузной» онкологии, а не к появлению солидной опухоли. Это также увеличивает вероятность того, что рак распространится на другие органы и ткани, включая печень и кости.
