genetico

Хромосомные болезни

10 апреля 2024 г
Our Score
21 минут

Содержание:


Что такое хромосомные болезни

Почти каждая клетка человеческого организма содержит полный диплоидный геном. Это геном с двойным, или парным набором хромосом, который наследуется от обоих родителей. Диплоидный геном состоит из ДНК, организованной в 46 хромосом: 22 схожих аутосомных пары, а также половые хромосомы XX у женщин и XY — у мужчин.

Хромосомный набор называется кариотипом, на который влияет количество, размер и форма хромосом. Согласно ISCN (международная система цитогеномной номенклатуры человека), «нормальный» кариотип человека обозначается как 46,XX для женщин, и 46,XY для мужчин.

Бывает так, что во время клеточного деления происходят ошибки. Это может привести к появлению клеток с хромосомными аномалиями, которые известны как аберрации. Такие аномалии бывают количественными или структурными.

Количественные, то есть межхромосомные аберрации происходят, когда дочерняя клетка содержит слишком много или слишком мало хромосом. А структурные аномалии вызваны более сложными перестройками генома. Это могут быть инверсии, делеции, дупликации, кольцевые хромосомы, транслокации.

Диагностика хромосомных аномалий

Все хромосомы млекопитающих имеют центромеру. Она выглядит как узкая перемычка, к которой прикрепляются белки для разделения хромосом во время деления клеток.

У человека центромера расположена между двумя плечами хромосомы: более короткое плечо называется «p» (от фр. petit «маленький»), а более длинное плечо — «q» (от англ. queue «очередь»).


Рисунок 1. Восьмая хромосома человека. Источник: Википедия.

Хромосомы человека состоят из ДНК, которая обернута вокруг ядра белков-гистонов, как вокруг катушек, образуя хроматин. Хромосомы в обычном состоянии клетки в ядре не видны, они становятся видны под микроскопом только на определенных фазах деления клеток. Хроматин — легко окрашиваемое вещество ядра клетки, состоящее из ДНК, РНК и различных белков. Хроматин образует хромосомы во время деления клеток.

Во время метафазы хромосомы находятся в конденсированном состоянии и их можно окрасить специальными веществами. Это позволяет наблюдать за хромосомами под световым микроскопом, чтобы выявить характерные полосы.

Доступные красители для хромосом различаются по своим химическим свойствам и по образующемуся рисунку полос. Наиболее часто используемый краситель называется Гимза в честь химика, который разработал вещество в 1904 году.

Полосы отражают области хроматина с разными характеристиками и функциональными элементами. Фотографическое изображение метафазных хромосом человека, упорядоченное по размеру, называется кариограммой или кариотипом.

Получающаяся в результате картина «полосатости» хромосом называется G-бэндинг. А микроскопический анализ окрашенных хромосом — цитогенетика. Используя полученные результаты, врач-генетик исследует окрашенные участки на наличие количественных или структурных аномалий.

Количественные хромосомные аномалии

Аномалия, при которой клетка содержит более двух полных наборов гаплоидного генома человека, называется полиплоидией.


Рисунок 2. Виды плоидности

Триплоидия — три гаплоидных набора хромосом, или наличие добавочной хромосомы. Встречается в 1–3% беременностей. Эта аномалия обычно возникает в результате оплодотворения одной яйцеклетки двумя сперматозоидами или в результате оплодотворения с участием диплоидной гаметы (яйцеклетки или сперматозоида).

В большинстве случаев триплоидия приводит к раннему самопроизвольному выкидышу во время беременности, тогда как тетраплоидия (четыре гаплоидных набора хромосом) встречается еще реже и несовместима с жизнью.

Наличие непарных хромосом называется анеуплоидией. Обычно возникает из-за образования гаметы, содержащей больше или меньше хромосом, чем в гаплоидном наборе.

Это происходит в результате нерасхождения, когда реплицированные хромосомы не разделяются должным образом при делении клетки. Нерасхождение приводит к образованию зародышевых клеток, которые либо содержат дополнительную копию одной из хромосом, либо не имеют одной хромосомы.

Затем оплодотворение приводит к образованию зиготы с лишней хромосомой или отсутствующей хромосомой соответственно. Нерасхождение обычно происходит во время формирования ооцита и зависит от возраста матери, факторов окружающей среды, и др.

Риск рождения трисомного плода увеличивается с 1,9% у женщин в возрасте 25–29 лет до более 19% у женщин в возрасте старше 39 лет. Дефицит фолиевой кислоты, курение, ожирение и низкодозовое облучение радиоактивными примесями повышают риск нерасхождения.

Синдромы, вызванные анеуплоидией

Большинство анеуплоидий летальны. Но в некоторых случаях, например, с трисомией 13 или 18 человек может дожить до года, а с трисомией 21 — до 40 лет.

Наличие лишней аутосомы обычно приводит к серьезным аномалиям развития. Аутосомные моносомии имеют еще более серьезные последствия, поскольку неизменно приводят к выкидышу на ранних стадиях беременности.

Последствия таких трисомий и моносомий для развития являются результатом дисбаланса уровней критических генных продуктов, кодируемых на пораженных хромосомах. Например, основные особенности синдрома Дауна связаны с наличием трех копий области размером 1,6 Мб в хромосомном положении 21q22.2, называемой критической областью синдрома Дауна.

Синдром Клайнфельтера

47,XXY-полисомия по X-хромосомам у мальчиков.

Клинические признаки:

  • широкий таз;
  • отложение жира и оволосение по женскому типу);
  • высокий рост;
  • диспропорция тела (длинные конечности, высокая талия);
  • аномалия развития половых органов;
  • бесплодие вследствие нарушения сперматогенезам
  • эмоционально-волевые нарушения;
  • проявление с момента полового созревания.

Синдром Шерешевского — Тёрнера

Отсутствие одной Х-хромосомы у женщин (45 ХО) вследствие нарушения расхождения половых хромосом.

Клинические признаки:

  • низкий рост (115–130 см);
  • короткая шея;
  • крыловидные кожные складки на шее в виде капюшона (птеригиум);
  • мужской тип телосложения (коренастость);
  • интеллект сохранен;
  • пигментные пятна на коже (преимущественно на лице);
  • воронкообразная грудина;
  • широкая грудная клетка;
  • недоразвитие вторичных половых признаков;
  • бесплодие.

Синдром Трисомии Х

Это трисомия по X-хромосомам, который включает трисомию (кариотип 47,XXX), тетрасомию (48,ХХХХ), пентасомию (49,ХХХХХ).

Клинические признаки:

  • недоразвитие гениталий;
  • возможное бесплодие;
  • нерегулярный менструальный цикл и вторичная анемия;
  • нервно-психические расстройства (с возрастом увеличивается риск возникновения психозов);
  • врожденные пороки сердца.

Синдром XYY

Включает трисомию (кариотип 47,XYY), тетрасомию (48,ХYYY), пентасомию (49,ХYYYY).

Клинические признаки:

  • высокий рост;
  • длинные конечности;
  • грубые черты;
  • аномалия развития половых органов;
  • агрессивность, жестокость, склонность к насилию, убийству, немотивированным поступкам.

50% людей с синдромом XYY стоят на учете у психиатра или заключены под стражу.

Синдром Дауна

47XX(XY) + трисомия по хромосоме 21.

Клинические признаки:

  • лицо плоское лунообразное;
  • голова маленькая, круглой формы со скошенным затылком;
  • косой разрез глаз;
  • маленькие, низко расположенные ушные раковины;
  • широкая переносица;
  • рот полуоткрыт, кончик языка выступает изо рта;
  • низкий рост;
  • пороки развития внутренних органов;
  • полиэндокринные нарушения;
  • нарушение физического и психического развития;
  • умственная отсталость.

В среднем люди с синдромом Дауна живут 30–40 лет. При должной заботе продолжительность жизни увеличивается. Например, Крису Бёрку, американскому актеру с синдромом Дауна, 58 лет.

Синдром Патау

47XX(XY)+13 трисомия по 13-й хромосоме

Клинические признаки:

  • аномалия лица и черепа;
  • запавшая переносица;
  • низкий скошенный лоб;
  • узкие глазные щели;
  • широкое основание носа;
  • полидактилия (лишние пальцы);
  • врожденные пороки внутренних органов (сердца, почек, матки, кишечника)
  • нарушения работы центральной нервной системы.

Продолжительность жизни: 1–3 года (на первом году жизни погибает до 95% детей) с синдромом Патау.

Синдром Эдвардса

47XX(XY)+18, Трисомия по 18-й хромосоме

Клинические признаки:

  • маленькие нижняя челюсть и рот;
  • узкие и короткие глазные щели;
  • деформированные ушные раковины;

60% детей с синдромом Эдвардса умирают в возрасте до 3 месяцев. До года доживают лишь 10%. Основной причиной смерти служит остановка дыхания и нарушение работы сердца.

Структурные хромосомные аномалии

Аномалии, связанные с изменениями внутри хромосом, называются структурными.

Причины возникновения структурных хромосомных аномалий

Повреждение ДНК, например, под воздействием радиации или мутагенных химикатов может привести к разрыву хромосом. Механизмы репарации ДНК распознают разрывы и пытаются их восстановить. Но иногда восстановление «сломанных» хромосом происходит неправильно, что приводит к образованию хромосом со структурными аномалиями.

Виды структурных хромосомных аномалий

Нарушения структуры хромосом — это транслокации, делеции, инверсии, дупликации, а также дицентрические и кольцевые хромосомы. Такие нарушения бывают внутрихромосомными, когда меняется структура только одной хромосомы, и межхромосомными, затрагивающими более одной хромосомы.

Ошибки во время рекомбинации, например, между неправильно спаренными гомологами (идентичными хромосомами) также могут приводить к таким аномалиям.
Если в одной хромосоме происходят разрывы, неправильное восстановление может привести к потере материала (делеции), инвертированию (повороту участка хромосомы на 180 градусов) или превращению в кольцевую хромосому.

Транслокации

Полученные в результате структурно аномальные хромосомы при наличии единственной центромеры могут стабильно размножаться во время деления клеток. Хромосомы без центромеры со временем теряются.

Хромосомы с двумя центромерами встречаются редко, в этих случаях одна центромера оказывается подавленной. Если происходят одиночные разрывы в двух отдельных хромосомах, неправильное соединение образовавшихся фрагментов может привести к обмену материалом между хромосомами (транслокации).

При сбалансированной реципрокной транслокации ДНК из двух разных хромосом обменивается без чистых потерь.

Однако при образовании гамет может случиться так, что только одна из гибридных хромосом вместе с одной из неизмененных хромосом отделится в гамету. Оплодотворение таких гамет приводит к образованию зиготы с частичной трисомией генетического материала от одной из хромосом, участвующих в транслокации, и частичной моносомией материала от другой участвующей хромосомы.

В зависимости от расположения точек разрыва и, следовательно, от того, сколько генетического материала присутствует в трисомной или моносомной форме, такие эмбрионы могут быть жизнеспособными, но имеют высокий риск аномалий развития.

Реципрокные транслокации

Примерно 1 из 500 человек несет сбалансированную реципрокную транслокацию, которая обычно протекает бессимптомно. Однако существует повышенная частота выкидышей, связанная с тем, что любой из родителей является носителем транслокации, а потомство носителей может иметь врожденные аномалии.


Рисунок 3. Реципрокная транслокация

Робертсоновская транслокация

Это второй тип транслокации, при котором две акроцентрические хромосомы разрываются на центромере, теряют свои короткие p-плечи и образуют одну хромосому, содержащую одну центромеру и q-плечи обеих исходных хромосом.

Носители робертсоновских транслокаций обычно фенотипически (внешне) нормальны. Лишь небольшое количество генетического материала, область ядрышкового организатора (NOR), присутствует в коротких плечах всех акроцентрических хромосом.

Следовательно, потеря двух коротких плеч может быть компенсирована оставшимися акроцентрическими хромосомами. Однако, подобно реципрокным транслокациям, образование гамет и последующее оплодотворение могут привести к образованию зигот с моносомией или трисомией одной из участвующих акроцентрических хромосом.


Рисунок 4. Робертсоновская транслокация

Инверсии

Деление клеток у носителей инверсий также может приводить к образованию гамет, несущих несбалансированную комбинацию хромосом. В результате у таких носителей могут родиться дети с хромосомным дисбалансом.

По-настоящему сбалансированные транслокации и инверсии не приводят к общей потере генетического материала. Такие нарушения влияют на фенотип носителя только в двух случаях:

  • если разрыв хромосомы разрушил важный ген;
  • если разрыв влияет на экспрессию гена, не нарушая его кодирующую область, например, путем сопоставления полной кодирующей области одного гена с контрольными последовательностями другого гена.

Микроделеции и микродупликации

Симптомы, которые невозможно объяснить с помощью цитогенетики, могут быть результатом микроделеций, микродупликаций и других CNV (copy number variation — повторов небольших участков генома).

Такие вариации могут включать отдельные гены или небольшое количество генов.

Синдром Ди Джорджи

Синдром делеции участка хромосомы 22q11.2
Гены: TBX1, COMT
Частота встречаемости: 1:4000

Клинические признаки:

  • заячья губа;
  • волчья пасть;
  • врожденные пороки сердца;
  • дефекты паращитовидных желез;
  • недоразвитие тимуса (вилочковой железы);
  • рецидивирующие инфекции;
  • задержка развития.

Синдром Ангельмана

Отсутствие участка хромосомы 15q11-13
Гены: UBE3A
Частота встречаемости — 1:10 000–1:20 000

Клинические признаки:

  • грубая задержка психомоторного развития;
  • выраженная олигофрения с недоразвитием речи;
  • поздно начинают ходить, и их походка напоминает движения куклы;
  • приступы смеха без причины, поэтому заболевание называют «синдромом лица счастливой куклы».

Синдром Пра́дера — Ви́лли

Отсутствие участка хромосомы 15q11-13
Гены: PW
Частота встречаемости — 1:12 000–1:15 000

Клинические признаки:

  • ожирение;
  • низкий рост;
  • снижения функции половых желез (гипогонадизм);
  • низкий интеллект.

Синдром «кошачьего крика», или синдром Лежёна

Отсутствие фрагмента 5-й хромосомы, 5p15.2
Гены: CTNND2
Частота встречаемости — 1:45 000

Клинические признаки:

  • микроцефалия;
  • лунообразное лицо;
  • маленькие размеры верхней челюсти;
  • косоглазие;
  • врожденные пороки сердца;
  • патология костно-мышечной системы;
  • характерный плач в детском возрасте;
  • отставание в психомоторном, умственном и физическом развитии.

Синдром делеции 1p36

Делеция участка хромосомы от 1p36.13 до 1p36.33
Гены: KCNAB2, MMP23B, SKI, HSPB7
Частота встречаемости: 1:5000–1:10 000

Клинические признаки:

  • отчетливые черепно-лицевые изменения;
  • гипотония (мышечная слабость);
  • задержка развития;
  • умственная отсталость;
  • судороги;
  • пороки сердца;
  • нарушения слуха и зрения.

Синдром кошачьего глаза, или синдром Шмида — Фраккаро

Дупликация участка хромосомы 22q11
Гены: ADA2, CECR2
Частота встречаемости: 1:50 000–1:150 000

Клинические признаки:

  • преаурикулярные образования или ямки на коже;
  • глазная колобома;
  • анальная атрезия со свищом;
  • пороки развития сердца и почек.

Синдром Потоцки — Лупски

Дублирование участка хромосомы 17p11.2
Гены: РАИ1
Частота встречаемости: 1:25 000

Клинические признаки:

  • задержка развития;
  • легкая или умеренная неспособность к обучению;
  • поведенческие проблемы.

Синдром Смит — Магенис

Делеции участка хромосомы 17p11.2
Гены: РАИ1
Частота встречаемости: 1:15 000–1:25 000

Клинические признаки:

  • умственная отсталость;
  • от легкой до умеренной степени нарушения сна;
  • проблемы с поведением, включая агрессию и нанесение телесного вреда себе.

Хромосомный мозаицизм
Наличие двух или более наборов генетически отличающихся клеток, например, присутствие в одном организме эуплоидных и анеуплоидных клеток — мозаицизм. Если количество отличных клеток превышает количество здоровых, повышается риск развития хромосомных заболеваний.

Мозаицизм возникает в результате митотических событий во время постзиготического развития. Чем раньше в процессе деления клеток происходит ошибка, тем выше степень мозаицизма.

Наиболее охарактеризованными типами митотических ошибок, приводящих к мозаицизму, являются нарушения разделения сестринских хроматид: отставание в анафазе, в основном приводящее к образованию одной нормальной и одной моносомной дочерней клетки. Возможны и другие модели хромосомного наследования, а также нерасхождение, что приводит к реципрокным трисомным и моносомным дочерним клеткам.

Другими типами митотических ошибок, приводящих к мозаицизму, являются:

  • эндорепликация, когда диплоидная клетка становится трисомной из-за чрезмерной репликации хромосомы;
  • образование микроядер;
  • дисрегуляция центриолей — центросом, влияющая на сегрегацию хроматид.


Рисунок 5. Мозаицизм

Период возникновения постзиготической мутации влияет на распределение мутантных клеток в организме.

  • Мутации, возникающие во время первого митоза, приводят к поражению примерно половины клеток;
  • Мутации, возникающие до определения лево-право висцеральной асимметрии, могут затрагивать обе стороны индивидуума;
  • Мутации, возникающие после дифференциации правой и левой половин организма, могут быть ограничены только одной стороной индивидуума;
  • Мутации, возникающие после дифференцировки первичных половых клеток, будут отсутствовать в соматических тканях. Молекулярные исследования для выявления такого гонадного мозаицизма должны включать непосредственное изучение зародышевых клеток [12].


Рисунок 6. Фенотипические проявления мозаичных мутаций

Фенотипические проявления мозаичных мутаций.

  • Воспалительные невусы, поражающие левую половину тела 1-месячного ребенка с синдромом CHILD (congenital hemidysplasia with ichthyosiform erythroderma and limb defects, врожденная гемидисплазия с ихтиоподобной эритродермией и дефектами конечностей);
  • Церебриформные соединительнотканные невусы на подошвенной поверхности стопы у 11-летнего ребенка с синдромом Протея;
  • Аксиальное Т2-взвешенное изображение: увеличение левого полушария головного мозга у новорожденного с гемимегалэнцефалией;
  • Гиперпигментация по линиям Блашко (отображают миграцию и пролиферацию эпидермальных клеток во время развития эмбриона, невидимы при отсутствии патологии, проявляются в виде характерного для каждой области тела человека рисунка при некоторых типах дерматозов) у индивидуума с линейным и завитым типами невоидного гипермеланоза [1].
Консультация врача-генетика
Записаться на консультацию очно и онлайн

Перейти

Список используемой литературы:

  1. Hassold T, et al. Human aneuploidy: incidence, origin, and etiology. Environ. Mol. Mutagen. 1996;28:167–175
  2. Burssed, B., Zamariolli, M., Bellucco, F.T. et al. Mechanisms of structural chromosomal rearrangement formation. Mol Cytogenet 15, 23 (2022). https://doi.org/10.1186/s13039-022-00600-6
  3. Lupski JR, Stankiewicz P. Genomic disorders: molecular mechanisms for rearrangements and conveyed phenotypes. PLoS Genet. 2005;1(6):0627–33.
  4. Viotti M. Preimplantation Genetic Testing for Chromosomal Abnormalities: Aneuploidy, Mosaicism, and Structural Rearrangements. Genes (Basel). May 29;11(6):602 (2020).
  5. Griffiths A.J.F, Miller J.H., Suzuki D.T., Lewontin R.C. and Gelbart W.M. (2000) An Introduction to Genetic Analysis, 7th edn, W.H. Freeman, New York,
  6. McFadden, D. E. & Friedman, J. M. Chromosome abnormalities in human beings. Mutat. Res. 396, 129–140 (1997).
  7. Jackson M, Marks L, May GHW, Wilson JB. The genetic basis of disease. Essays Biochem. Dec 2;62(5):643-723 (2018).
  8. Hassold, T. & Hunt, P. To err (meiotically) is human: the genesis of human aneuploidy. Nat. Rev. Genet. 2, 280–291 (2001).
  9. Fryburg J.S., Dimaio M.S., Yang-Feng T.L., Mahoney M.J. Follow-up of pregnancies complicated by placental mosaicism diagnosed by chorionic villus sampling. Prenat. Diagn. 1993;13:481–494.
  10. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Chromosomal mosaicism goes global. Mol. Cytogenet. 2008;1:26. doi: 10.1186/1755-8166-1-26.
  11. Acuna-Hidalgo R., Veltman J.A., Hoischen A. New insights into the generation and role of de novo mutations in health and disease. Genome Biol. 2016;17:241. doi: 10.1186/s13059-016-1110-1.
  12. Campbell I.M., Shaw C.A., Stankiewicz P., Lupski J.R. Somatic mosaicism: implications for disease and transmission genetics. Trends Genet. 2015;31(7):382-92.

Также, вам может быть интересно

мини абберации

Хромосомные аберрации

Большинство клеток в организме обычно содержат 46 хромосом, организованных в 23 пары. Числовое обозначение имеют 22 хромосомы (1–22). А последняя, 23-я пара хромосом определяет пол человека и имеет буквенное обозначение — XY у мужчин, и XX у женщин.
back-view-doctor-holding-a-blood

Гипертриглицеридемия: причины, диагностика, лечение

Гипертриглицеридемия – это патологическое состояние, при котором в крови повышается уровень триглицеридов. В организм они могут поступать двумя путями – синтезироваться в печени и попадать вместе с пищей. Соответственно и причины повышения их уровня могут быть разными.
photo1694544804

Наследственный диффузный рак желудка

При наследственной форме заболевания онкоклетки размножаются под слизистой оболочкой желудка. Это приводит к развитию «диффузной» онкологии, а не к появлению солидной опухоли. Это также увеличивает вероятность того, что рак распространится на другие органы и ткани, включая печень и кости.
naom_5fbd3ad726d10(2)

Дистрофия

Лечение дистрофии может включать в себя медикаментозную терапию, физиотерапию, диету и другие методы в зависимости от типа и степени тяжести заболевания. В некоторых случаях может потребоваться хирургическое вмешательство. Важно обратиться к врачу при первых признаках заболевания для своевременного диагностирования и лечения.
Хромосомные болезни


Закрыть








            ОнлайнВ центре



                    Отправляя форму, вы даете согласие на обработку и хранение персональных данных в соответствии с пользовательским соглашением












                        Отправляя форму, вы даете согласие на обработку и хранение персональных данных в соответствии с пользовательским соглашением








                          Отправляя форму, вы даете согласие на обработку и хранение персональных данных в соответствии спользовательским соглашением








                                Ваше имя (обязательно)

                                Ваш e-mail (обязательно)

                                Тема

                                Сообщение