Большинство случаев онкологических заболеваний желудка спорадические, но 1–3 % случаев приходится на синдромы, передающиеся генетически. Самый частый из них называют диффузным раком . Он передаётся по аутосомно-доминантному типу наследования. Чаще всего характеризуется мутацией в гене Е-кадгерина (CDH1). Люди с неактивированным геном CDH1 также склонны к развитию долькового рака молочной железы. Кроме того, мутации в генах CTNNA1, BRCA2, STK11, и PALB2 тоже ассоциированы с наследственной диффузной онкологией желудка. Пациенты с мутацией в CDH1 чаще всего делают полную резекцию , так как этот тип рака развивается с очень высокой вероятностью (McGuire,2016).
Рисунок 1. Белок Е-кадгерин. Источник https://hereditarydiffusegastriccancer.org/genetics/.
Функция белка Е-кадгерина состоит в том, чтобы позволить клеткам и тканям нормально прикрепляться друг к другу. Ген CDH1 расположен на 16-й хромосоме и, при его функционировании должным образом, клетки получают от него инструкции по созданию Е-кадгерина. Патогенный вариант нарушает нормальную работу этого белка , что часто приводит к развитию злокачественной опухоли (Shah,2012).
Другой ген, CTNNA1, кодирующий β-катенин, находится на хромосоме 5 и имеет функцию, аналогичную CDH1. Наследственный рака желудка диагностируется при наличии патогенного зародышевого варианта CDH1 или TNNA1 у человека с диффузным поражением органа.
Также на развитие наследственного рака желудка могут влиять такие гены, как BRCA2, STK11, SDHB, PRSS1, ATM, MSR1 и PALB2 (Hansford,2015). Однако они лишь ассоциируются с этим онкологическим заболеванием, а не несут в себе первопричину его возникновения.
Основные симптомы
При наследственной форме заболевания онкоклетки размножаются под слизистой оболочкой желудка. Это приводит к развитию «диффузной» онкологии, а не к появлению солидной опухоли. Это также увеличивает вероятность того, что рак распространится на другие органы и ткани, включая печень и кости.
Особенность болезни заключается в том, что раковые клетки часто не видны при визуальном эндоскопическом обследовании пациента. Именно поэтому ее не диагностируют до тех пор, пока она не достигнет поздних стадий.
Симптомы, которые могут развиться при диффузном раке желудка:
боль в желудочно-кишечном тракте;
тошнота и рвота;
проблемы с глотанием;
снижение аппетита;
потеря веса.
Если рак уже распространился на другие органы и образовались метастазы, то так же могут возникать:
пожелтение глаз и кожи (желтуха);
скопление жидкости в животе;
твердые шишки под кожей;
переломы костей.
Разновидности и течение болезни
Начальные стадии протекают бессимптомно и различимы лишь гистологически (Рисунок 2).
Рисунок 2. Ранние стадии развития диффузного рака желудка (Guilford,2007)
На начальных этапах болезни микроскопическое исследование желудков, профилактически удаленных от носителей мутации CDH1, выявило наличие множественных очагов перстневидно-клеточной карциномы под здоровым поверхностным эпителием.
Эти очаги всегда находятся близко к поверхностной слизистой оболочке желудка.
Лимфоузлы при этом пока что не затронуты (стадия T1a по TNM). Очаги имеют небольшие размеры (≤1 мм в диаметре) и состоят из перстневидных клеток с несколькими более мелкими и менее дифференцированными клетками в более глубокой части.
На стадии T2 обнаруживаются все изменения начальной стадии, однако патологические клетки проникают дальше в мышечный слой (Guilford,2007).
Дальнейшие стадии предполагают появление у больных внешних симптомов и поражения лимфоузлов и других органов.
Диагностика
Следует помнить, что диффузный рак желудка передается по наследству, поэтому при наличии в семейном анамнезе страдающих этим заболеванием, рекомендуют проводить генетический скрининг начиная с 16–18 лет. Благодаря новым технологиям исследование носителей стал гораздо более эффективным — учеными разработана и утверждена панель секвенирования, охватывающая 16 экзонов ДНК (Luo,2018).
Панель «Наследственный рак желудка»
Панель «Наследственный рак желудка» направлена на обнаружение патогенных мутаций в генах, ассоциированных с наследственными формами рака желудка и наследственными опухолевыми синдромами, связанными с повышенным риском развития опухолей этой локализации.
Критерии для принятия решения о проведении генетического скрининга лиц с подтвержденным раком желудка (Kole,2022):
два или более случаев заболевания в семье независимо от возраста, но по крайней мере с одним гистологически подтвержденным диффузным типом;
один или несколько случаев диффузного рака желудка в любом возрасте и один или несколько случаев долькового рака молочной железы в возрасте до 70 лет у разных членов семьи;
два или более случаев долькового рака молочной железы у членов семьи моложе 50 лет.
Индивидуальные критерии для принятия решения о генетическом тестировании (Kole,2022):
подтвержденный диффузный рак желудка в возрасте до 50 лет;
появление этого заболевания в любом возрасте у лиц этнической принадлежности маори;
фиксация данной онкологии в любом возрасте у лиц с личным или семейным анамнезом (родственники первой степени родства) заячьей губы/волчьей пасти;
диффузный рак желудка или дольковый рак молочной железы в анамнезе, оба диагностированы в возрасте до 70 лет;
двусторонний дольковый рак молочной железы, диагностированный в возрасте до 70 лет;
присутствие перстневидных клеток желудка in situ или восходящее распространение перстневидных клеток у лиц моложе 50 лет.
При генетическом анализе рекомендуется тестировать один ген с последующим исследованием его делеции/дупликации, если патогенный вариант не обнаружен. Также можно рассмотреть мультигенное панельное тестирование с помощью секвенирования нового поколения для поиска мутаций во всех генах интереса.
Процедуры по первичной диагностике рака желудка включают в себя:
общий осмотр специалистом — врач должен задать вопросы, касающиеся работы кишечника, пищевода, желудка, и других органов желудочно-кишечного тракта — есть ли боли в этой области, все ли нормально с весом, питанием и дефекацией;
получение результатов анализов крови кала — важно узнать, нет ли скрытой крови в кале, поскольку это может быть признаком желудочного кровотечения;
эндоскопия и прием у гастроэнтеролога;
биопсия подозрительных для специалистов областей ЖКТ и анализ полученных клеток;
для визуализации врач может назначить ПЭТ-КТ, МРТ, рентген, УЗИ;
в некоторых случаях необходимо провести диагностическую операцию — лапароскопию.
Лечение и прогноз
Ведение пациентов с симптоматическим инвазивным диффузным наследственным раком желудка не отличается от лечения спорадических случаев этого заболевания. Прогноз у пациентов плохой: менее 10% из них потенциально излечимы. Кроме того, пятилетняя выживаемость по-прежнему составляет менее 30% даже для потенциально излечимого пациента (Kole,2022).
Больным с метастатическим раком рекомендуется проводить тестирование на экспрессию рецептора эпидермального фактора роста человека-2 (HER-2), чтобы проверить, следует ли добавлять трастузумаб к хорошо зарекомендовавшим себя схемам химиотерапии , сочетающим в себе препараты платины и фторпиримидиновые соединения. Эти комбинации позволяют увеличить выживаемость пациентов примерно на 7 месяцев по сравнению с теми, кто получает только паллиативную помощь (Kole,2022).
Большие перспективы имеет иммунотерапия. Врачи используют моноклональные антитела для нацеливания на продуцируемые опухолью рецепторы иммунных контрольных точек, таких, как белок запрограммированной гибели клеток-1 (PD-1), белок-лиганд запрограммированной гибели клеток-1 (PD-L1) и антиген, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами 4 (CTLA-4), которые не позволяют Т-клеткам распознавать и уничтожать раковые клетки (Kole,2022).
В последнее время стало известно, что добавление в процессе лечения иммунотерапии, а именно ингибитора PD-1 ниволумаба, позволяет добиться существенного повышения выживаемости. Более того, пембролизумаб, другое антитело против PD1, уже одобрено для лечения пациентов с распространенным, рецидивирующим или метастатическим раком желудка (Le,2017).
Профилактика
Пациентам, имеющим высокий риск развития рака желудка, помимо регулярного осмотра эндоскописта, иногда рекомендуется проводить полную резекцию этого органа . Несмотря на то, что профилактическая гастрэктомия имеет послеоперационную смертность около 1%, она жизненно важна. Хоть она и снижает качество жизни (повышается риск развития инфекций, демпинг-синдрома и потери веса), лечебный результат в этом случае неоспорим. При раннем обнаружении рака желудка и его резекции путем тотальной гастрэктомии пятилетняя выживаемость составляет около 90% (Kaurah,1993).
Список используемой литературы:
Kaurah P. Hereditary diffuse gastric cancer // Genereviews((r)) / Adam M. P. и др. – Seattle (WA), 1993.
Guilford P. A short guide to hereditary diffuse gastric cancer // Hered Cancer Clin Pract. – 2007. – Dec 15. – T. 5, № 4. – C. 183-94.
Shah M. A. De novo cdh1 mutation in a family presenting with early-onset diffuse gastric cancer // Clin Genet. – 2012. – Sep. – T. 82, № 3. – C. 283-7.
Hansford S. Hereditary diffuse gastric cancer syndrome: Cdh1 mutations and beyond // JAMA Oncol. – 2015. – Apr. – T. 1, № 1. – C. 23-32.
McGuire S. World cancer report 2014. Geneva, switzerland: World health organization, international agency for research on cancer, who press, 2015 // Adv Nutr. – 2016. – Mar. – T. 7, № 2. – C. 418-9.
Le D. T. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to pd-1 blockade // Science. – 2017. – Jul 28. – T. 357, № 6349. – C. 409-413.
Luo W. Cdh1 gene and hereditary diffuse gastric cancer syndrome: Molecular and histological alterations and implications for diagnosis and treatment // Front Pharmacol. – 2018. – T. 9. – C. 1421.
Kole C. Hereditary diffuse gastric cancer: A 2022 update // J Pers Med. – 2022. – Dec 8. – T. 12, № 12.
Также, вам может быть интересно
Хромосомные болезни
Почти каждая клетка человеческого организма содержит полный диплоидный геном. Это геном с двойным, или парным набором хромосом, который наследуется от обоих родителей. Диплоидный геном состоит из ДНК, организованной в 46 хромосом: 22 схожих аутосомных пары, а также половые хромосомы XX у женщин и XY — у мужчин.
Большинство клеток в организме обычно содержат 46 хромосом, организованных в 23 пары. Числовое обозначение имеют 22 хромосомы (1–22). А последняя, 23-я пара хромосом определяет пол человека и имеет буквенное обозначение — XY у мужчин, и XX у женщин.
Среди наиболее распространенных у женщин онкопатологий рак молочной железы занимает лидирующее место. Так, за 2021 год в России было выявлено около 70 000 случаев заболевания. Статистика же последних 10 лет свидетельствует о постоянном росте числа заболеваемости.
Рак поджелудочной железы — злокачественное новообразование, которое происходит из эпителиальных клеток поджелудочной железы, на ранних стадиях протекает бессимптомно и поэтому его сложно диагностировать. Как правило, при постановке диагноза уже имеется распространенный процесс, когда опухоль выходит за пределы органа и прорастает в окружающие ткани.
