Эпилепсия является одним из самых распространенных заболеваний головного мозга, оказывающим значительное влияние на качество жизни пациента и членов его семьи. Наиболее распространена болезнь у детей младше 5 лет и у взрослых старше 65 лет.
Для помощи людям с эпилепсией создана Международная противоэпилептическая лига (International League Against Epilepsy, ILAE). Это ассоциация медицинских работников и ученых, которая занимается изучением эпилепсии, ее причин, клинических проявлений и конечно же подходов к ее лечению. Лига публикует клинические рекомендации, которые применяют врачи, занимающиеся диагностикой и лечением эпилепсии во всем мире, в том числе и в нашей стране есть Российская противоэпилептическая лига.
Более подробно узнать о деятельности Российской противоэпилептической лиги можно узнать по ссылке.
В 2017 году Международная противоэпилептическая лига выпустила классификацию эпилепсий и эпилептических приступов. В 2022 году утвердила определение эпилептического синдрома, представила вариант их классификации, в соответствии с возрастом начала клинических проявлений и критерии постановки диагноза, включающие обязательные критерии, настораживающие признаки и критерии исключения.
К формированию эпилепсии могут приводить разные причины, среди них структурные, инфекционные, метаболические и иммунологические поражения головного мозга. За последние десятилетия в связи с развитием новых генетических методов диагностики, было установлено, что причиной возникновения эпилепсии могут являться также патогенные варианты в геноме. В классификации Лиги 2017г. генетические эпилепсии выделены даже в отдельную группу.
Группа генетических эпилепсий
Генетические эпилепсии – это крайне разнородная группа заболеваний, связанная с патологическими изменениями в генах.
К настоящему времени для 977 генов доказана или предполагается связь с эпилепсией. Их можно сгруппировать в несколько категорий в соответствии с клиническими проявлениями:
84 гена, которые вызывают эпилепсию или синдромы с эпилепсией в качестве основного симптома;
73 гена, связанные с грубыми пороками развития головного мозга;
536 генов, связанных с грубыми физическими или другими системными нарушениями и сопровождающихся эпилепсией;
284 потенциальных гена, связанных с эпилепсией (требуется изучение).
Несмотря на то, что для сотен генов показана связь с эпилепсией, больше половины пациентов с установленными генетическими изменениями имеют патогенные варианты в одном из 9 наиболее часто встречающихся генов CDKL5, GABRA1, GABRG2, GRIN2B, KCNQ2, MECP2, PCDH19, SCN1A и SCN2A.
Мутации и полиморфные варианты
Основные изменения в гене, которые могут приводить к развитию заболевания — это мутации (или патогенные варианты) и полиморфные варианты. Мутации всегда являются причиной заболевания, а полиморфные варианты могут только предрасполагать к развитию заболевания и никогда не являются причиной заболевания.
Когда в гене возникает мутация, белок, кодируемый таким «поврежденным» геном либо не образуется в организме, либо образуется, но не может выполнять свою функцию. Генные мутации бывают точковыми, когда в последовательности ДНК заменяется, теряется или дублируется одна «буква» или протяженными, когда теряется, многократно повторяется или дублируется участок, содержащий десятки, сотни и тысячи «букв» ДНК. Когда теряется или дублируется участок, содержащий несколько генов и такое нарушение можно увидеть в световой микроскоп – мутации называются хромосомными.
Полиморфные варианты практически всегда представлены заменами «букв» в последовательности ДНК. Белок, который кодируется геном, в котором есть полиморфные варианты синтезируется в полном объеме, но может иметь особенные свойства, которые формируют предрасположенность к развитию патологии в организме. Обычно предрасположенность к заболеванию формируют множество полиморфных вариантов в разных генах. Реализуется такая генетическая предрасположенность в заболевание может только под воздействием различных вредных факторов внешней среды.
Моногенные и многофакторные варианты эпилепсий
В зависимости от изменения в гене, которое привело к развитию эпилепсии, мутация или множество полиморфных вариантов, выделяют моногенные или многофакторные формы заболевания, соответственно.
Моногенные варианты генетических эпилепсий
Моногенным называется заболевание, обусловленное наличием мутации (патогенного варианта) в одном единственном гене.
Моногенные эпилепсии наследуются по законам Менделя. Для данной группы заболеваний описаны все возможные типы наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный рецессивный и доминантный, в том числе и очень редкий тип наследования Х-сцепленный, ограниченный женским полом (при эпилептических энцефалопатиях, обусловленных мутациями в гене PCDH19 ). Наиболее часто моногенные эпилепсии имеют аутосомно-доминантный характер наследования, когда патогенный вариант наследуется от родителя, имеющего эпилепсию с 50% вероятностью передачи или же формируется вновь (de novo), как результат мутации в зародышевой клетке (яйцеклетке или сперматозоиде) у одного из родителей.
Среди моногенных эпилепсий можно выделяют 2 основные группы: заболевания, при которых судорожный синдром является основным и главным симптомом (эпилептические синдромы) и заболевания, при которых судорожный синдром является одним из ряда различных клинических проявлений.
Заболевания, при которых судорожный синдром является основным и главным симптомом. Эти формы эпилепсии обусловлены патологическими изменениями в генах, контролирующих возбудимость нейрональных мембран, в первую очередь, генов, кодирующих белки ионных каналов (натриевых, кальциевых, калиевых и др.). Мутации в генах ионных каналов приводят к эпилепсиям со значительной вариабельностью тяжести эпилепсии, от легких самокупирующихся судорог до тяжелых форм энцефалопатий развития и эпилептических энцефалопатий. Больше половины эпилептических синдромов (согласно классификации Лиги) являются моногенными.
Заболевания, при которых судорожный синдром является одним из ряда различных клинических проявлений.
Вторая большая группа моногенных эпилепсий – вторичные или, как ранее они назывались симптоматические, когда поражение нейронов является частью распространенного системного патологического процесса и судорожный синдром является только одним из множества других проявлений заболевания.
Судороги могут являться симптомом различных нейродегенеративных заболеваний (лейкодистрофии, нейродегенерации и др.), моногенных форм пороков развития головного мозга (фокальные корковые дисплазии, голопрозэнцефалия, лизэнцефалия), а также многочисленной группы наследственной синдромальной патологии моногенной и хромосомной этиологии, наследственных болезней обмена веществ (аминоацидопатий, органические ацидурий, болезней нарушения гликозилирования, пероксисомных болезней, митохондриальные болезни и др.).
Многофакторные формы эпилепсий
Несмотря на существование сотен моногенных форм эпилепсий, их доля среди всех форм эпилепсии достаточно мала. В большинстве случаев генетических форм эпилепсий, особенно генерализованных, природа заболевания многофакторная и болезнь является следствием сложного взаимодействия множества полиморфных вариантов, формирующих генетическую предрасположенность, и вредных факторов внешней среды. Генетический компонент, формирующий предрасположенность к эпилепсии, окончательно не изучен, но предполагается сочетание частых и редких полиморфных вариантов в том числе и в генах, ассоциированных с моногенными формами эпилепсии.
Эпилепсии, имеющие многофакторную природу, могут быть унаследованы. Однако их наследование не подчиняется законам Менделя и прогнозировать передачу заболевания будущему ребенку крайне затруднительно.
В настоящее время анализ полиморфных вариантов генов с целью диагностики и назначения лечения, прогнозирования течения заболевания, в том числе и у потомства, не применяется.
Диагностика генетических форм эпилепсии
Современные генетические исследования позволяют выявлять причины генетических эпилепсий, имеющих моногенную или хромосомную природу и для этого могут быть использованы практически все существующие методы генетической диагностики:
Цитогенетические методы (стандартное цитогенетическое исследование, кариотипирование) — используется для поиска крупных хромосомных перестроек.
Молекулярно-цитогенетические методы (FISH-анализ, хромосомный микроматричный анализ) — используются для анализа хромосомных перестроек на субмикроскопическом уровне.
Молекулярно-генетические методы (секвенирование следующего поколения или NGS, секвенирование по Сэнгеру, вариации MLPA и ПЦР и др.) – используются для анализа точковых и протяженных мутаций определенного размера.
Отдельно для диагностики наследственных болезней обмена веществ, кроме генетических, используют еще и широкий спектр биохимических тестов, включающих анализ аминокислот и ацилкарнитинов, очень длинноцепочечных жирных кислот, изофокусирования трансферинов, активности ферментов, ответственных за развитие лизосомных болезней накопления в крови, органических кислот в моче и другие.
В настоящее время наиболее актуальным методом исследования при подозрении на моногенную этиологию эпилепсии является полноэкзомное секвенирование – метод секвенирования, основанный на методе NGS (Next Generation Sequening), позволяющий определять последовательность ДНК всех генов, кодирующих белки.
Существуют и другие варианты секвенирования, которые могут применяться для поиска причины эпилепсии: это секвенирование в рамках панели генов и полногеномное секвенирование. Секвенирование в рамках панели (Эпи-панель) — метод, позволяющий проанализировать группу генов, ассоциированных с эпилепсией. Этот вариант менее информативен, чем полноэкзомное секвенирование, так как ограничен генами, выбранными для включения в исследование конкретной лабораторией. Полногеномное секвенирование — метод, который позволяет определить всю кодирующую и некодирующую последовать генома, в том числе митохондриального. Несмотря на то, что спектр детектируемых патогенных вариаций генома при полногеномном секвенировании значительно шире, чем при других видах секвенирования, интерпретация их клинической значимости может быть гораздо труднее, чем вариантов в кодирующих последовательностях. Кроме того, показано, что на данный момент исследование полного генома дает относительно малый прирост информативности при значительно большей стоимости по сравнению с полноэкзомным секвенированием.
Таким образом, полноэкзомное секвенирование является наиболее эффективным методом диагностики моногенных форм эпилепсии и с клинической, и с экономической точки зрения.
Ввиду многообразия генетических тестов, основной задачей врача-генетика, назначающего обследование, является выбор наиболее оптимального теста/тестов для обнаружения причины заболевания, а также последующее объяснение результатов исследования для пациента и его семьи. Интерпретация результатов секвенирования может быть сложной и не однозначной и требовать проведения ряда дополнительных исследований. Поэтому интерпретировать результаты генетического тестирования должен врач-генетик.
Лечение генетических форм эпилепсии
Подтверждение молекулярной причины эпилепсии и ранее назначение таргетной терапии может существенно влиять на прогноз заболевания. К сожалению, в настоящее время это возможно только для ограниченного числа моногенных форм эпилепсии, в основном связанных с метаболическими дефектами.
К настоящему времени разработаны и совершенствуются различные методы лечения наследственных болезней обмена веществ, из которых наибольшее распространение получили диетотерапия, кофакторная терапия, ферментозаместительная и субстрат-редуцирующая терапия, ведутся исследования по созданию способов генной терапии. Ранняя диагностика и начало кетогенной диеты при мутациях в гене SLC2A1, ассоциированных с развитием дефицита GLUT-1, имеют решающее значение для контроля судорожных приступов. При пиридоксин (витамин B6)-зависимой эпилепсии, обусловленной мутациями в гене ALDH7A1, приступы полностью контролируются лечением Пиридоксином. В то время как B6-зависимые судороги, обусловленные мутациями в гене PNPO, лучше контролируются назначением пиридоксаль-5′-фосфата.
Кроме этого, витаминотерапия как разновидность кофакторной терапии используется при дефиците биотинидазы. Эта болезнь поддается эффективной коррекции фармакологическими дозами биотина. Высокие дозы витамина В12 эффективны при лечении В12-зависимых форм метилмалоновой ацидемии, обусловленной дефектами генов MMAA и MMAB.
В отношении лечения эпилептических синдромов опубликован опыт успешного применения Хинидина при эпилептической энцефалопатии, обусловленной мутациями в гене KCNT1, Ретигабина (эзогабина) – при эпилепсии, ассоциированной с мутациями в KCNQ2 и Стирипентола в сочетании с вальпроатом и клобазамом при лечении синдрома Драве (SCN1A) и некоторых других.
Консультация врача-генетика
Записаться на консультацию в Genetico очно и онлайн
Palmer E.E., Schofield D., Shrestha R., Kandula T., Macintosh R., Lawson J.A., Andrews I., Sampaio H., Johnson A.M., Farrar M.A., Cardamone M., Mowat D., Elakis G., Lo W., Zhu Y., Ying K., Morris P., Tao J., Dias K-R., Buckley M. , Dinger M.E., Cowley M.J., Roscioli T., Kirk E.P., Bye A., Sachdev R.K. Integrating exome sequencing into a diagnostic pathway for epileptic encephalopathy: Evidence of clinical utility and cost effectiveness // Mol Genet Genomic Med. 2018 Mar;6(2):186-199. doi: 10.1002/mgg3.355. Epub 2018 Jan 4.
Helbig, K., Farwell Hagman, K., Shinde, D. et al. Diagnostic exome sequencing provides a molecular diagnosis for a significant proportion of patients with epilepsy. Genet Med 18, 898–905 (2016). https://doi.org/10.1038/gim.2015.186
Stosser M.B., Lindy A.S., Butler E., et al. High frequency of mosaic pathogenic variants in genes causing epilepsy-related neurodevelopmental disorders. Genetics in Medicine : Official Journal of the American College of Medical Genetics. 2018 Apr;20(4):403-410. DOI: 10.1038/gim.2017.114. PMID: 28837158; PMCID: PMC5895461.
Clark, M.M., Stark, Z., Farnaes, L. et al. Meta-analysis of the diagnostic and clinical utility of genome and exome sequencing and chromosomal microarray in children with suspected genetic diseases. npj Genomic Med 3, 16 (2018). https://doi.org/10.1038/s41525-018-0053-8
Richards, S., Aziz, N., Bale, S. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med 17, 405–423 (2015). https://doi.org/10.1038/gim.2015.30
Myers K.A., Johnstone D.L., Dyment D.A. Epilepsy genetics: Current knowledge, applications, and future directions. Clin Genet. 2019 Jan;95(1):95-111. doi: 10.1111/cge.13414. Epub 2018 Aug 2. PMID: 29992546.
Generewies, OMIM
Также, вам может быть интересно
Хромосомные болезни
Почти каждая клетка человеческого организма содержит полный диплоидный геном. Это геном с двойным, или парным набором хромосом, который наследуется от обоих родителей. Диплоидный геном состоит из ДНК, организованной в 46 хромосом: 22 схожих аутосомных пары, а также половые хромосомы XX у женщин и XY — у мужчин.
Большинство клеток в организме обычно содержат 46 хромосом, организованных в 23 пары. Числовое обозначение имеют 22 хромосомы (1–22). А последняя, 23-я пара хромосом определяет пол человека и имеет буквенное обозначение — XY у мужчин, и XX у женщин.
Гипертриглицеридемия – это патологическое состояние, при котором в крови повышается уровень триглицеридов. В организм они могут поступать двумя путями – синтезироваться в печени и попадать вместе с пищей. Соответственно и причины повышения их уровня могут быть разными.
При наследственной форме заболевания онкоклетки размножаются под слизистой оболочкой желудка. Это приводит к развитию «диффузной» онкологии, а не к появлению солидной опухоли. Это также увеличивает вероятность того, что рак распространится на другие органы и ткани, включая печень и кости.
