Синдром Ли-Фраумени (СЛФ, LFS) — это редкая семейная предрасположенность к раку с аутосомно-доминантным типом наследования. Впервые был описан в 1969 году Фредериком П. Ли и Джозефом Ф. Фраумени, в честь которых и был назван. При этом синдроме наиболее часто встречаются саркомы мягких тканей, рак молочной железы, опухоли мозга, лейкемия, карцинома гортани, рак легких, адренокортикальные карциномы. Обнаруживаются и некоторые другие виды онкологии: меланома, рак желудка, рак предстательной и поджелудочной желез, рак легких и гортани , опухоль Вильмса и лейкемия. Для данного синдрома характерно появление новообразований в детском и молодом возрасте[1].
Причины развития синдрома
В большинстве случаев развитие синдрома связано с мутациями в гене TP53. Он располагается на коротком плече 17-й хромосомы и состоит из 11 экзонов. Белок p53, который продуцирует этот ген, называют «хранителем генома», так как он участвует в процессах клеточного деления, апоптоза, физиологического старения клеток, репарации ДНК и подавляет развитие опухолей[2]. В случае изменений в гене TP53 происходит частичное или полное снижение функциональной активности белка, что приводит к развитию опухолей. На данный момент описано более 27 тысяч мутаций в этом гене, большая часть которых связана с небольшими изменениями – точковыми мутациями, в основном миссенс-мутациями[3]. Синдром Ли-Фраумени относится к аутосомно-доминантным и для развития заболевания достаточно мутации в гетерозиготной форме, которая может быть унаследована от одного из родителей. Примерно в 7-20% случаев такая предрасположенность является результатом мутации de novo, т.е. спонтанно возникшей в одной из половых клеток родителей, в такой ситуации семейный анамнез не отягощен. Вероятность передачи потомству составляет 50%.
В случае носительства патогенного или вероятно патогенного варианта в гене TP53 риск развития онкологического заболевания к 50-ти годам у женщин составляет 93%, у мужчин – 68%. При этом у женщин средний возраст первичного выявления болезни составляет 29 лет, у мужчин – 40 лет[3].
Также стоит отметить, что у ряда лиц при синдроме Ли-Фраумени наблюдается первично-множественные злокачественные новообразования (ПМЗН), что характеризуется появлением у одного человека двух и более опухолей . Риск развития ПМЗН зависит от возраста и значительно выше при наличии мутации в гене TP53, чем в общей популяции (более чем в 100 раз для некоторых типов рака). Так, например, если первичная опухоль была диагностирована до 19 лет, то относительный риск ПМЗН составляет 83%[3].
наличие родственника 1-й степени родства с любым типом рака аналогичного возраста;
а также родственника 1-й и 2-й степени родства с любым типом рака до 45 лет или саркомой, диагностированной в любом возрасте[1].
Поскольку главным проявлением данного синдрома является наличие злокачественных новообразований, то симптомы будут связаны с развитием рака. Так, пациенты детского и молодого возраста могут обратиться к врачу с такими симптомами как: слабость, немотивированная потеря веса, лихорадка, анорексия, а также другими проявлениями, характерными для конкретного типа опухоли.
Кроме сбора подробного семейного анамнеза для диагностики СЛФ необходим анализ гена TP53 на наличие мутации. Также могут использоваться лабораторные, инструментальные и эндоскопические методы .
Рекомендации американского общества клинических онкологов (ASCO) и Национальной всеобщей онкологической сети (NCCN) по наблюдению за пациентами или носителями мутаций в гене TP53 включают несколько пунктов:
Люди с мутациями в гене TP53 должны находиться под динамическим наблюдением.
Женщины должны проводить самообследование молочных желез не реже раза в месяц, проводить маммографию и МРТ молочных желез с 20-25 летнего возраста и наблюдаться у маммолога с 18-ти лет.
Любые болевые симптомы должны подвергаться пристальному вниманию.
Каждые два года рекомендовано проходить УЗИ и КТ органов брюшной полости, ФГДС, колоноскопию, сдавать анализы крови на опухолевые маркеры с 25-ти лет.
Также врачу важно суметь провести дифференциальную диагностику с другими редкими аутосомно-доминантными заболеваниями, которые приводят к развитию рака, как, например, синдром Коудена (Cowden). При нем часто встречаются новообразования молочной и щитовидной желез. Однако генетической причиной развития этого синдрома являются мутации в генах PTEN, AKT1, PIK3CA, SEC23B, а не TP53.
Одним из наиболее точных методов , позволяющих выявлять генетическую причину заболевания, является NGS (next generation sequencing) или по-другому секвенирование нового поколения. Он включает комплексное исследование генов, мутации в которых приводят к наследственным типам рака. Для этого требуется сдать кровь из вены. В день сдачи анализа желательно исключить жирную пищу.
Лечение и прогноз
Лечение опухолей. При злокачественных новообразованиях рекомендуется онкологическое лечение специалистами данной области в соответствии со стандартами оказания помощи. В случае рака молочной железы предпочтение отдается двусторонней мастэктомии по сравнению с более щадящими хирургическими операциями, для снижения риска возникновения второго первичного рака[4].
Профилактика первичная: рекомендуется применять пренатальную диагностику с определением генотипа плода на ранних сроках беременности и преимплантанционную генетическую диагностику эмбриона при экстракорпоральном оплодотворении в случае высокого риска наследования герминальных мутаций[3]. Вторичная профилактика: свести к минимуму воздействие излучения, избегать канцерогенов, включая воздействие солнца, употребление табака, профессиональных вредностей, чрезмерного употребления алкоголя.
Синдром Ли-Фраумени: исследование делеций в гене TP53
В лаборатории Genetico возможен поиск мутаций в гене TP53 методом NGS в рамках панели «Наследственный рак» и полноэкзомного секвенирования. Также проводится поиск делеций гена TP53 методом MLPA.
Оценка родственников из группы риска: всем родственникам, которые подвержены риску наличия семейного патогенного варианта в гене TP53 желательно пройти консультирование генетика и генетическое тестирование.
Лучевую терапию пациентам с синдромом Ли-Фраумени следует избегать, так как есть свидетельства того, что это провоцирует развитие вторичного рака из-за аномальной чувствительности к радиогенному канцерогенезу[1].
Список используемой литературы:
Chompret A. The Li-Fraumeni syndrome. Biochimie. 2002 Jan;84(1):75-82. doi: 10.1016/s0300-9084(01)01361-x. PMID: 11900879.
D.P. Lane, Cancer: p53, guardian of the genome, Nature 358 (1992) 15–16.
Любченко Л.Н., Семьянихина А.В., Фу Р.Г., и др. Синдром Ли-Фраумени: ТР53-ассоциированные первично-множественные злокачественные опухоли // Вестн. РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. 2012.
Schneider K, Zelley K, Nichols KE, Garber J. Li-Fraumeni Syndrome. 1999 Jan 19 [updated 2019 Nov 21]. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2023. PMID: 20301488.
Также, вам может быть интересно
Рак молочной железы
Среди наиболее распространенных у женщин онкопатологий рак молочной железы занимает лидирующее место. Так, за 2021 год в России было выявлено около 70 000 случаев заболевания. Статистика же последних 10 лет свидетельствует о постоянном росте числа заболеваемости.
Рак поджелудочной железы — злокачественное новообразование, которое происходит из эпителиальных клеток поджелудочной железы, на ранних стадиях протекает бессимптомно и поэтому его сложно диагностировать. Как правило, при постановке диагноза уже имеется распространенный процесс, когда опухоль выходит за пределы органа и прорастает в окружающие ткани.
Распространённой онкопатологией среди мужского населения является рак предстательной железы, который уступает первенство лишь раку легкого. Заболевание встречается у мужчин в любом возрасте, независимо от профессиональной деятельности и национальности. В России опухолевый процесс диагностируется в среднем у 62 человек на 100 000 населения. А это около 14,1 % всех онкологий.
Ген TP53 впервые обнаружили в 1979 году и довольно быстро выявили его решающую роль в предотвращении развития опухолей, регуляции клеточного цикла и апоптоза, процесса регулируемой клеточной гибели. Он располагается на коротком плече 17-й хромосомы и кодирует белок p53 (антионкоген).
