Ген TP53 впервые обнаружили в 1979 году и довольно быстро выявили его решающую роль в предотвращении развития опухолей, регуляции клеточного цикла и апоптоза, процесса регулируемой клеточной гибели. Он располагается на коротком плече 17-й хромосомы и кодирует белок p53 (антионкоген)[1].
P53 имеет множество механизмов противораковой функции, играет роль в апоптозе, поддержании геномной стабильности и ингибировании ангиогенеза. Когда ДНК повреждена, белок участвует в активации репарации . Он может остановить рост клеток в точке регуляции G1/S, что дает время белкам репарации ДНК исправить повреждение. Если изменения необратимы, он может вызвать апоптоз, чем и блокирует опухолевый рост. В случае наследственной мутации TP53, возникает синдром предрасположенности к широкому спектру злокачественных новообразований, дебютирующих в детском и молодом возрасте (синдром Ли-Фраумени)[2]. Частота мутаций de novo изучена недостаточно, хотя по различным оценкам достигает 20%[1,2].
Мутации TP53
Ген-супрессор опухоли TP53 часто мутирует при раке. Более 91% случаев онкологий с подобной патологией демонстрируют потерю второго аллеля в результате мутации, хромосомной делеции или утраты гетерозиготности. Мутации гена TP53 связаны с повышенной хромосомной нестабильностью, включая высокую амплификацию онкогенов и глубокую делецию генов-супрессоров опухолей, что приводит к снижению выживаемости при 11 типах рака. Подобные новообразования отличаются от своих немутантных аналогов по характеру экспрессии РНК, микроРНК и белков.
В отличие от других генов-супрессоров опухолей, для которых мутации, приводящие к потере функции, являются основным механизмом возникновения заболевания, для гена TP53 более характерны миссенс-замены (75%). Другие изменения включают вставки и делеции со сдвигом рамки (9%), нонсенс-мутации (7%), синонимичные замены (5%).
Диагностика мутаций
Так как при повреждении гена белка p53 развивается онкологический процесс с тяжелым течением, диагностика наличия мутаций является необходимым условием для прогнозирования течения заболевания и определения дальнейшей тактики лечения врачом. Из-за недостаточности антионкогена накапливаются дефекты, приводящие к развитию опухоли. Возможны такие онкологические патологии, как:
саркомы мягких тканей;
рак яичников;
остеосаркомы;
рак головы и шеи;
рак мочевого пузыря;
рак молочной железы;
рак пищевода;
лейкемия;
колоректальная опухоль и др.
Показанием для диагностики наличия мутаций может быть выявление наследственной причины рака различной локализации, что особенно актуально при отягощенном семейном анамнезе, а также профилактическое тестирование с целью исключения или подтверждения носительства. Для обследования следует обратиться в генетическую лабораторию, где произведут забор биоматериала (чаще всего это кровь из вены) и проведут анализ. Существуют также генетические панели для определения наиболее значимых с точки зрения диагностики мутаций, приводящих к развитию рака.
Основными методами выявления повреждений ДНК в гене ТР53 является секвенирование и иммуногистохимический анализ (ИГХ). В результате секвенирования происходит расшифровка последовательности гена, что позволяет найти все существующие в нем мутации. Иммуногистохимический анализ позволяет оценить экспрессию в исследуемой ткани белка p53, что может говорить о функциональном нарушении в работе соответствующего гена. Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) также может использоваться для поиска повреждений ДНК,однако он может подтвердить наличие или отсутствие только конкретной мутации.
Таким образом, наиболее точную и подробную информацию о состоянии TP53 и других генов, ассоциированных с раком, можно получить с использованием методов массового параллельного секвенирования, включающих полноэкзомное, полногеномное исследования или исследование панели генов.
Панель на наследственный рак (207 генов)
Максимально полная на сегодняшний день в России панель, направленная на выявление врождённых патогенных мутаций в генах, ассоциированных с наследственными формами рака в том числе с разнообразными синдромами.
При обнаружении патогенного варианта в гене TP53 об этом будет сообщено в результатах исследования, однако за подробной информацией следует обратиться к врачу-генетику. Также выполнение анализа не является диагнозом, даже при подтвержденной мутации.
Список используемой литературы:
Chompret A. The Li–Fraumeni syndrome. / A. Chompret // Biochimie – 2002 – P.75–82
Petitjean A., Achatz M. I. W., Borresen-Dale A. L. et al. TP53 mutations in human cancers: functional selection and impact on cancer prognosis and outcomes // Oncogene. 2007. Vol. 26. P. 2157–2165
Donehower LA, Soussi T, Korkut A, et al., Integrated Analysis of TP53 Gene and Pathway Alterations in The Cancer Genome Atlas. // Cell Rep. 2019 Jul 30;28(5):1370-1384.
Также, вам может быть интересно
Рак молочной железы
Среди наиболее распространенных у женщин онкопатологий рак молочной железы занимает лидирующее место. Так, за 2021 год в России было выявлено около 70 000 случаев заболевания. Статистика же последних 10 лет свидетельствует о постоянном росте числа заболеваемости.
Рак поджелудочной железы — злокачественное новообразование, которое происходит из эпителиальных клеток поджелудочной железы, на ранних стадиях протекает бессимптомно и поэтому его сложно диагностировать. Как правило, при постановке диагноза уже имеется распространенный процесс, когда опухоль выходит за пределы органа и прорастает в окружающие ткани.
Распространённой онкопатологией среди мужского населения является рак предстательной железы, который уступает первенство лишь раку легкого. Заболевание встречается у мужчин в любом возрасте, независимо от профессиональной деятельности и национальности. В России опухолевый процесс диагностируется в среднем у 62 человек на 100 000 населения. А это около 14,1 % всех онкологий.
В большинстве случаев развитие синдрома связано с мутациями в гене TP53. Он располагается на коротком плече 17-й хромосомы и состоит из 11 экзонов. Белок p53, который продуцирует этот ген, называют «хранителем генома», так как он участвует в процессах клеточного деления, апоптоза, физиологического старения клеток, репарации ДНК и подавляет развитие опухолей.
