Азооспермия – патология, при которой сперматозоиды отсутствуют в эякуляте.
Олигозооспермия или олигоспермия – низкое количество сперматозоидов в семенной жидкости.
TESE (от англ. testicular sperm extraction) – метод лечения мужского бесплодия, при котором сперматозоиды забирают из ткани яичка.
ИКСИ (от англ. ICSI — intracytoplasmic sperm injection) – введение сперматозоида непосредственно в цитоплазму яйцеклетки.
Гипергонадотропный гипогонадизм (первичный) – нарушение функции яичек с высокими уровнями лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, в сочетании с низким уровнем тестостерона.
Гипогонадотропный гипогонадизм (вторичный) – нарушение гипоталамо-гипофизарной системы, приводящее к снижению секреции гормонов, стимулирующих работу гонад, в сочетании с низким уровнем тестостерона.
Бесплодие – это неспособность сексуально активной, не использующей средства контрацепции пары репродуктивного возраста зачать ребёнка в течение года и более. От него страдают 15% всех пар в мире и даже проведение терапии не дает гарантий наступления беременности[2].
Генетические причины мужского бесплодия
Нарушение репродукции или бесплодие может быть вызвано рядом различных факторов как в мужской, так и в женской репродуктивных системах. На долю первого фактора приходится около 50 % случаев. Мужское бесплодие определяется как неспособность половых клеток зрелого мужского организма к оплодотворению. Существуют разные причины этого состояния, которые требуют различного подхода к лечению (Рис.1).
Генетические причины обуславливают 10-20% случаев мужского бесплодия[1]:
аномалии хромосом;
изменения в отдельных генах (моногенные заболевания);
эпигенетические изменения (меняется активность гена без нарушения последовательности ДНК);
мультифакториальные заболевания – заболевания, вызванные сочетанным влиянием наследственной предрасположенности и воздействия определенных факторов окружающей среды.
Рис. 1. Алгоритм подбора лечения[1]
Хромосомные аномалии
У 5–6% мужчин с тяжелой формой олигозооспермии и у 12–15% мужчин с необструктивной формой азооспермии обнаруживают аномалии в хромосомах[2]. Они могут быть обусловлены численными и/или структурными изменениями, затрагивающими аутосомы и/или половые хромосомы. При легких формах патозооспермии или с нормозооспермией могут быть выявлены:
сбалансированные хромосомные аномалии;
дисомия по Y хромосоме;
низкоуровневый мозаицизм по половым хромосомам.
В связи с этим стандартную цитогенетическую диагностику (анализ кариотипа) желательно пройти всем мужчинам с бесплодием неясного генеза.
Генетическими причинами нарушения сперматогенеза часто являются анеуплоидии половых хромосом, приводящие к синдрому Клайнфельтера (СК), дисомии по Y хромосоме (47, XYY), смешанной дисгенезии гонад, синдрому де ля Шапеля (синдром «46, ХХ-мужчина») и др.
Микроделеции Y-хромосомы
Микроделеции Y-хромосомы — одна из наиболее частых генетических причин нарушений сперматогенеза. Они могут быть обнаружены в одном из 3 участков Y-хромосомы: AZFa, b, c. В 80% случаев это делеции локуса AZFc. Перестройки этих участков, как правило, являются причиной тяжелой олигозооспермии и азооспермии. Эта серьёзная проблема может являться противопоказанием к такому типу лечения как TESE/ICSI (Табл 1).
Таблица 1. Делеции регионов AZF и их характеристика[2]
Тип делеции/утраченный регион
Форма патозооспермии
Гистологическая картина нарушения сперматогенеза
Возможность получения сперматозоидов для ЭКО/ICSI
AZFa
Азооспермия
Сертоли-клеточный синдром
Нет
AZFb
Азооспермия/олигоспермия тяжелой степени
Блок сперматогенеза в профазе I мейоза
В редких случаях
AZFb+c
Азооспермия
Сертоли-клеточный синдром или блок сперматогенеза в профазе I мейозаа
Нет
AZFa+b+c
Азооспермия
Сертоли-клеточный синдром
Нет
AZFc
Азооспермия/олигоспермия тяжелой степени
Различная гистологическая картина нарушения сперматогенеза (Сертоли-клеточный синдром, блок сперматогенеза в профазе I мейоза, гипосперматогенез)
Возможно, в зависимости от тяжести нарушения сперматогенеза, в среднем 50-75%
Моногенные причины нарушений сперматогенеза
Генетическое бесплодие у мужчин может быть связано с моногенными заболеваниями. Их причиной являются патогенные варианты в специфичных генах.
Среди них одна из основных патологий при мужском бесплодии – это множественные морфологические аномалии жгутика сперматозоидов (multiple morphological abnormalities of the sperm flagella — MMAF). Из 31 недавно обнаруженного гена, связанного с мужским бесплодием, 9 были связаны с MMAF (29%)[3].
Также следует выделить первичную цилиарную дискинезию (Primary ciliary dyskinesia (PCD), синдром Картагенера)[4,7]. Этот синдром передаётся по аутосомно-рецессивному типу наследования. Для него характерны такие проявления, как хронические бронхиты, риносинуситы, средние отиты, а также транслокация внутренних органов (примерно в 50 % случаев) и мужское бесплодие. Процесс нарушения зачатия в этом случае связан со снижением подвижности сперматозоида[5].
Существуют также гены, которые играют важную роль в функции аксонемы (осевая нить сперматозоида), например, ген DNAH17, мутации в нем также приводят к бесплодию [6].
Обструктивная азооспермия
Также, одним из самых частых моногенных заболеваний, которое может быть генетической причиной мужского бесплодия, является муковисцидоз[8]. Больные инфертильны вследствие нарушения проходимости семявыносящих путей (обструктивная азооспермия). Причиной болезни являются мутации в гене CFTR.
При обструктивной форме бесплодия есть хорошие шансы на успех с применением вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) с помощью TESE/ICSI. Около 2% мужчин с азооспермией имеют аномалии производных вольфовых протоков, обычно в форме врожденного двустороннего отсутствия семявыносящих протоков (CBAVD), реже в форме одностороннего (CUAVD) или обструкции придатка яичка. По крайней мере, одна мутация в гене CFTR обнаруживается примерно у 80% пациентов с CBAVD[8].
Ещё один ген, ответственный за развитие CBAVD — ADGRG2, который располагается на хромосоме Х[8].
Гипергонадотропный гипогонадизм
Первичная функциональная недостаточность яичек встречается преимущественно у мужчин с синдромом Клайнфельтера (47, XXY). Это наиболее распространенная генетическая причина бесплодия у мужчин с азооспермией, обнаруживается примерно в 14% случаев[1,3,8,9].
Гипогонадотропный гипогонадизм
Частота врожденного гипогонадотропного гипогонадизма составляет около 1 случая на 4000–10 000 мужчин[10]. Этот показатель значительно выше, чем у женщин. Многочисленные гены были исследованы и идентифицированы как возможные причины генетического бесплодия у мужчин при гонадотропном гипогонадизме, среди них KAL1, FGFR, PROK2, GNRHR, KISS1R, TACR3 и др.)[11]. Эндокринные нарушения у мужчин с гипогонадотропным гипогонадизмом часто успешно корректируются, поэтому многие пациенты имеют благоприятный репродуктивный прогноз.
Если пара решается на применение ВРТ для лечения бесплодия с подозрением на наличие мужского фактора, пациентам рекомендуется пройти генетическое обследование и консультирование (Рис. 2).
Рис. 2. Алгоритм обследования мужчин на наличие генетического бесплодия у мужчин[1].
Анализы и тесты при бесплодии
Генетические исследования (тесты на бесплодие) помогут выявить моногенные причины заболевания , выбрать правильную тактику лечения, а также подготовиться к планированию беременности с помощью преконцепционных скринингов (выявление носительства скрытых мутаций в генах).
Toth B, et al. Diagnosis and Treatment Before Assisted Reproductive Treatments. Guideline of the DGGG, OEGGG and SGGG (S2k Level, AWMF Register Number 015-085, February 2019) — Part 2, Hemostaseology, Andrology, Genetics and History of Malignant Disease. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2019 Dec;79(12):1293-1308. doi: 10.1055/a-1017-3478.
Черных В.Б., Соловова О.А. Мужское бесплодие: взгляд генетика на актуальную проблему // Consilium Medicum. 2019. №7.
Houston BJ, et al. A systematic review of the validated monogenic causes of human male infertility: 2020 update and a discussion of emerging gene-disease relationships. Hum Reprod Update. 2021 Dec 21;28(1):15-29. doi: 10.1093/humupd/dmab030.
Leigh M. W. et al. Clinical and genetic aspects of primary ciliary dyskinesia/Kartagener syndrome // Genetics in Medicine. – 2009. – Т. 11. – №. 7. – С. 473.
Tu C, et al. Novel mutations in SPEF2 causing different defects between flagella and cilia bridge: the phenotypic link between MMAF and PCD. Hum Genet. 2020 Feb;139(2):257-271. doi: 10.1007/s00439-020-02110-0.
Whitfield M, et al. Mutations in DNAH17, encoding a sperm-specific axonemal outer dynein arm heavy chain, cause isolated male infertility due to asthenozoospermia. Am J Hum Genet 2019;105:198–212.
Кондратьева Е.И., и др., Первичная цилиарная дискинезия: обзор проекта клинических рекомендаций 2022 года. Пульмонология. 2022;32(4):517-538. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2022-32-4-517-538
Sorokina T.M., Solovova O.A., Chernykh V.B. Modern opportunities and indications for genetic diagnosis of male infertility. Medical genetics 2019; 18(12): 3-15. [In Rus] DOI: 10.25557/2073-7998.2019.12.3-15
Tüttelmann F, Gromoll J. Novel genetic aspects of Klinefelter’s syndrome. Mol Hum Reprod. 2010 Jun;16(6):386-95. doi: 10.1093/molehr/gaq019. Epub 2010 Mar 12. PMID: 20228051.
Bonomi M, Vezzoli V, Krausz C. Characteristics of a nationwide cohort of patients presenting with isolated hypogonadotropic hypogonadism (IHH) Eur J Endocrinol. 2018;178:23–32.
Boehm U, Bouloux P-M, Dattani M T. European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism–pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2015;11:547–564.
Также, вам может быть интересно
Почему происходит выкидыш на раннем сроке беременности
По статистике, до 20% всех беременностей прерывается, и в 80% случаев это происходит на раннем сроке – до 12 недель1. В статье рассказываем, почему случается выкидыш в первом триместре, и какие факторы могут этому способствовать.
Непроизвольное прерывание беременности происходит из-за большого количества причин, и в некоторых случаях установить этиологию и вовсе не удается. Часто выкидыш расценивается как реакция женского организма на воздействие неблагоприятного фактора. А вот какой фактор станет неблагоприятным — вопрос, ответ на который предсказать сложно.
По статистике, от 18 до 32% беременностей, наступивших после ЭКО, заканчиваются выкидышем. Но это не повод опускать руки, так как детальное изучение причины самопроизвольного прерывания беременности повышает шансы на успех при проведении повторного ЭКО.
Диагноз бесплодие (infertility) ставится при отсутствии беременности при регулярной половой жизни в течение года без использования любого варианта контрацептивов в паре, где возраст женщины до 35 лет.
