Мутация (от лат. mutatio «изменение»)— это наследуемое изменение генома.
Если мутация передалась по наследству, это герминальная (от англ. germ «зародыш») мутация, т.е. врожденное изменение ДНК. Такое изменение присутствует во всех клетках организма.
Соматические (от греч. soma «тело») мутации – это изменения, накапливающиеся в течение жизни, передаются только потомкам клетки, в которой произошло изменение. Большинство из этих мутаций не оказывают заметного эффекта, но некоторые могут изменять ключевые клеточные функции и приводить к возникновению рака.
Наследственные формы выявляются в среднем в 5-15% всех случаев рака[1,3]. Остальные 85-95% — это спорадический рак, связанный с соматическими мутациями. При всех видах рака выявляется генетическая составляющая, обусловленная точечными мутациями, нестабильностью генома, а также анеуплоидией, в оcнове которой лежат не только количественные, но и структурные изменения хромосом.
Причины возникновения опухоли
Рак — это универсальный термин, используемый для обозначения набора заболеваний, характеризующихся автономной экспансией и распространением соматического клона. Чтобы добиться такого поведения, раковый клон должен задействовать множество клеточных путей, которые позволяют ему игнорировать нормальные ограничения роста клеток, модифицировать местное микроокружение, способствуя собственной пролиферации, проникать через тканевые барьеры, распространяться в другие органы и избегать иммунного надзора[6].
Протоонкогены и онкогены
В организме человека есть протоонкогены, это гены, мутации в которых делают их онкогенами, способствующими росту и развитию опухоли. Многие протоонкогены кодируют белки, которые регулируют клеточный рост и дифференцировку.
Факторов, превращающих протоонкогены в онкогены огромное количество. Самые часто встречающиеся: канцерогены, онковирусы, облучение.
К онкогенам относят гены RAS, HER2, BCR-ABL1, CMYC, NMYC, EGFR, KRAS и др.[2]. Мутации в них приводят к изменениям рецепторов факторов роста на поверхности клеток, выработке факторов роста, влияют на частоту деления, рост сосудов и репарацию ДНК.
Гены-супрессоры
Нормальное деление клеток и репликация ДНК – за всё это отвечают гены-супрессоры. К ним относят такие гены как BRCA1, BRCA2, MLH1, MSH2, TP53, RB1, APC, PTEN и другие[2]. Благодаря действию этих генов злокачественный рост подавляется на самых ранних стадиях. Однако, если эти гены перестают функционировать, развитию рака ничто не мешает.
Драйверные мутации (driver mutations)
Cоматических мутаций за жизнь может накопиться очень много. Те, которые не дают преимущества к росту и развитию опухоли называют пассажирскими (passenger mutations). Мутации приводящие к опухолевому росту называют драйверными. Они также отвечают за выживаемость злокачественных клеток в неблагоприятных условиях. В 91% исследованных опухолей выявляется по крайней мере одна драйверная мутация, а в среднем по 4-5 мутаций в зависимости от типа рака[7].
Выявление драйверных мутаций важно для подбора таргетной (от англ. target «цель») терапии. Использование адекватной таргетной терапии снижает общую токсичность лечения, так как эффективна против драйверных мутаций и относительно безвредна для здоровых клеток.
Выявление драйверных соматических мутаций
Для поиска драйверных мутаций могут использоваться:
Секвенирование ДНК нового поколения (NGS) как ткани, так и одной клетки.
Секвенирование по Сэнгеру.
Микросателлитный анализ потери гетерозиготности.
ХМА экзомного уровня.
Полимеразная цепная реакция (ПЦР) и масс-спектрометрия (позволяет выявить известные мутации).
Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH).
Показания
Характерная для раковых клеток генетическая гетерогенность является причиной первичной и вторичной резистентности как к классической, так и к таргетной терапии. Выявление соматических мутаций способствует подбору оптимального метода лечения.
Любченко Л. Н., Батенева Е. И., Воротников И. К. и др., Наследственный рак молочной железы: генетическая и клиническаягетерогенность, молекулярная диагностика, хирургическая профилактика в группах риска // Успехи молекулярной онкологии. 2014.
Ju YS, Martincorena I, Gerstung M, et al. Somatic mutations reveal asymmetric cellular dynamics in the early human embryo. Nature. 2017 Mar 30;543(7647):714-718
Cagan A, Baez-Ortega A, Brzozowska N, Somatic mutation rates scale with lifespan across mammals. Nature. 2022 Apr;604(7906):517-524.
Martincorena I, et al. Universal Patterns of Selection in Cancer and Somatic Tissues. Cell. 2017 Nov 16;171(5):1029-1041.e21. Cell. 2018 Jun 14;173(7):1823
ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes Consortium. Pan-cancer analysis of whole genomes. Nature. 2020 Feb;578(7793):82-93.
Также, вам может быть интересно
Рак молочной железы
Среди наиболее распространенных у женщин онкопатологий рак молочной железы занимает лидирующее место. Так, за 2021 год в России было выявлено около 70 000 случаев заболевания. Статистика же последних 10 лет свидетельствует о постоянном росте числа заболеваемости.
Рак поджелудочной железы — злокачественное новообразование, которое происходит из эпителиальных клеток поджелудочной железы, на ранних стадиях протекает бессимптомно и поэтому его сложно диагностировать. Как правило, при постановке диагноза уже имеется распространенный процесс, когда опухоль выходит за пределы органа и прорастает в окружающие ткани.
Распространённой онкопатологией среди мужского населения является рак предстательной железы, который уступает первенство лишь раку легкого. Заболевание встречается у мужчин в любом возрасте, независимо от профессиональной деятельности и национальности. В России опухолевый процесс диагностируется в среднем у 62 человек на 100 000 населения. А это около 14,1 % всех онкологий.
Ген TP53 впервые обнаружили в 1979 году и довольно быстро выявили его решающую роль в предотвращении развития опухолей, регуляции клеточного цикла и апоптоза, процесса регулируемой клеточной гибели. Он располагается на коротком плече 17-й хромосомы и кодирует белок p53 (антионкоген).
